196433. lajstromszámú szabadalom • Eljárás új 20-amino-szteroidok előállítására
9 196433 10 izomerek keveréke. Hozam: 98%. Szilikagél oszlopon kloroform-etilacetát 3:1 arényú eleggyel történő kromatografálés után az izomérek elválaszthatók. Az E-izomér (Rf=0,49) 140-141 °C-on, a Z-izomér (Rf=0,35) 246--247 °C-on olvad. IR(KBr): 3460 és 3380 cm'1 (-OH, r^NH), 1705 cm’1 C^CO), 1650 cm'1 (amid I) Z-izomér Hl-NMRICDCb): 0,95 (s, 6H, H-18, 19); 3,63 (s, 3H, -OCH3); 5,30 (m, 1H, H-6); 7,2 (b, 1H, NH) E-izomér 'H-NMR (CDCb): 1,00 (s, 3H, H-18); 1,10 (s, 3H, H-19); 3,4 (m, 1H, H-3); 3,73 (s, 3H, -OCH3); 5,30 (m, 1H, H-6); 7,2 (b, 1H, C=NH) c) lépés 20-Benzoilamino-5,17-pregnadién-3/3,21--diol A b) lépés szerint előállított 5,97 g (12,8 mM) 3/3-hidroxi-20-benzoilamino-5,17- -pregnadién-21-sav-metil-észter 100 ml száraz tetrahidrofuránnal készült oldatához nitrogén-atmoszférában, keverés közben, -10 °C-on 33,5 g (116 mM) nátrium-biszfmetoxi-etoxi)-aluminium-hidrid 70%-os toluolos oldatát csepegtetjük, melyet előzőleg 75 m) toluollal hígítunk. A reakció elején keletkeze kiválás a későbbiek folyamán feloldódik. A reakcióele gyet -5 °C-on keverjük tovább, majd 1 óra múlva 24 ml etanol becsepegtetésével a reagens feleslegét elbontjuk. Az elegyet térfogaténak harmadrészére betöményitjük, majd 300 ml 20%-os vizes kálium-nátrium-tartarát-oldattal felvesszük. A terméket négyszer 100 ml etilacetáttal extrahéljuk és e szerves fázist 10%-os vizes konyhasó-oldattal semlegesre mossuk, majd szárítjuk és bepároljuk. A kristályos maradékot szűrőn 5 ml izopropiléterrel mossuk, és igy 5,0 g, cím szerinti terméket kapunk, mely Z/E izomérek keveréke és 183-185 °C-on olvad. Hozam: 89%. IR(KBr): 3200-3500 cm’1 (-OH+^NH), 1640 cirr 1 (amid I) 1H-NMR (CDCb+DMSOds): 0,76 (s, 3H, H-18); 1,00 (s, 3H, H-19); 5,30 (m, 1H, H-6) 2. példa 20-Benzoilamino-5,17-pregnadién-3fi,21--diol-diacetát Az 1. példa c) lépése szerint előállított 20-benzoilamino-5,17-pregnadién-3/3,21-diol 3,5 g-ját 35 ml benzol, 14 ml piridin és 8 ml ecetsav-anhidrid elegyében oldjuk és az oldatot 24 órán keresztül 60 °C-on melegítjük. A reakcióelegyet 50 ml benzollal hígítjuk és 10%-os konyhasó-oldattal, majd telített vizes nátrium-hidrogén-karbonét-oldattal és újra konyhasó-oldattal mossuk, szárítjuk és szárazra pároljuk. A maradékról 20 ml metanolt desztillálunk le, és a kapott kristályos anyagot izopropiléterrel kezelve szűrőre visszük. Ily módon 4,2 g cím szerinti terméket kapunk. 0. p.: 148-150 °C, Hozam: 100%. 3. példa 20-Benzoilamino-21-hidroxi-4,17-pregna-dién-3-on-etilén-ditio-acetál a) lépés 17- (2 ’- Fenil- 5 ’-oxo-2’-oxazolin-4-ilidén)-4-androsztén-3-on-etilén-ditioacetál 60 ml tetrahidrofuránhoz 0 és +5 °C közötti hőmérsékleten 30 perc alatt 13,6 ml (123 mM) titántetraklorid 25 ml széntetrakloriddal készített oldatát csepegtetjük. Ezután változatlan hőmérsékleten 7,47 g (20,6 mM) 4- -androsztén-3,17-dion-3-etilén-ditioacetál (J. R. Williams, G. M. Sarkisian: Synthesis, 32 (1974)] valamint 3,7 g (23 mM) 2-fenil-2-oxazolin-5-on 40 ml tetrahidrofuránnal készített oldatát adagoljuk a reakcióelegyhez, majd negyed óra múlva 20 ml piridint csepegtetünk be 2 órán keresztül. Ezután az elegyet szobahőmérsékletre hagyjuk melegedni, és 2 óra múlva 200 ml jeges konyhasó-oldattal elbontjuk. A terméket háromszor 100 ml diklórmetónnal extraháljuk, a szerves fázist konyhasó-oldattal semlegesre mossuk, szárítjuk és bepároljuk. A kapott olajos terméket 600 g szilikagélt tartalmazó oszlopon, 96:4 arányú benzol-aceton-eleggyel kromatografáljuk. Az oszlopra vitel előtt a termék egy része kristályosán kiválik (2,22 g o. p.: 266- -267 °C). Ez, az adott rendszerben apolarosabb geometriai izomér nagyobb részét teszi ki. Az oszlopról az izomer keveréket egyetlen frakcióként szedjük le. Bepárolva 4,87 g terméket kapunk: o. p.: 217-219 °C. Együttes hozam: 68% IR(KBr): 1785 cm"1 OCO, gyűrű), 1650 cm-1 (^•C=N-) Hl-NMR (CDCb): 1,05 (s, 6H, H-18,19); 3,3 (m, 4H, SCH2), 5,42 (s, 1H, H-4) b) lépés 20-Benzoilamino-4,17-pregnadién-3-on-etilén-ditioacetál-21-sav-metil-észter 0,39 g fémnátriumból és 50 ml metanolból készült nátrium-metilát-oldathoz szobahőmérsékleten keverés közben az előző a) lépés szerint előállított 17-(2’-fenil-5’-oxo-2’-oxazolin-4'-ilidén )-4-androsztén-3-on-etilén-ditioacetál 7,10 g-ját (14 mM) adagoljuk. A keletkező szuszpenzióhoz 40 ml tetrahidrofuránt adunk. A reakció során az anyag beol5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65 6
