196433. lajstromszámú szabadalom • Eljárás új 20-amino-szteroidok előállítására

11

196433

12

dódik. Másfél óra elteltével a reakcióelegyet 1800 ml vízbe öntjük és a kivált kristályos anyagot szűrjük. A még nedves terméket etilacetátban oldjuk, vízzel semlegesre mossuk, az oldatot magnézium-szulfáton szárítjuk, majd bepároljuk. 7,56 g habszerű maradékot kapunk, mely izopropil-éteres kezelésre átkristélyosodik. Hozam: 7,00 g (93%) 0. p.: 144-146 °C (Z/E izomérek keveréke). IR(KBr): 3420 cm'1 C=NH); 1720 cm'1, (2=00), 1660 cm'1 (amid I)

1H-NMR(CDCb): 0,96+1,03+1,10 (3xs, 6H, H-18,19); 3,72+3,65 (2xs, 3H,-0CH3); 5,45 (s, 1H, H-4); 7,2 (b, 1H, >NH)

c) lépés

20-Benzoilamino-21- hid roxi-4,17 - pre g nadién-3-on-etilén-ditioacetál

Az előzó b) lépés szerint előállított 20- -benzoilaraino-4,17-pregnadién-3-on-etilén-ditioacetál-21-sav-raetil-észter 2,66 g-ját (4,9 mM) az 1. példa c) lépése szerint redukáljuk. A reakcióelegyet ugyanolyan módon dolgozzuk fel, és igy 2,52 g (100%), cim szerinti terméket kapunk olajként. Szilikagél oszlopon, kloroform-etilacetát 3:1 arányú elegyét használva eluensként az izoméreket elválasztjuk. Az Rf=0,6 körül jelentkező izomér (0,87 g) etilacetátból átkristályositva 220- -222 °C-on olvad;

IR(KBr): 3440 cm'1 (-0H), 3250 cm'1 (^H), 1650 cm'Mamid I)

JH-NMR (DMSO-ds): 0,97 (s, 3H, H-18); 1,01 (s, 3H, H—19); 4,15 (s, 2H, -OCHz-1 5,40 (s, 1H, H-4)

A másik izomér (Rf=0,3; 0,80 g) etilacetátos átkristályositás után 197-198,5 °C-on olvad:

IR(KBr): 3330 cm'1 (-0H); 3150 cm'1 (r=NH), 1640 cm'1 (amid I)

!H-NMR (CDCb): 0,93 (s, 3H, H-18); 1,00 (s, 3H, H-19); 4,15 (s, 2H, -OCHz-); 5,45 (s, 1H, H-4)

4. példa

20-Benzoilamino-21-hid roxi-4,17-pregnadién-3-on-etilén-ditio-acetál

A 3. példa a) lépése szerint előállított 17-(2,-fenil-5’-oxo-2’-oxazolin-4’-ilidén)-4- -androsztén-3-on-etilén-ditioacetál 5,46 g-ját (10,8 mM) a 3. példa b) lépése szerint nátrium-metiláttal reagáltatjuk. A nyersterméket 200 ml benzolban oldjuk, vízzel semlegesre mossuk és az oldatot szárazra pároljuk. Az olajos maradékot' tartahidrofuránban oldjuk és az 1. példa c) lépése szerint redukáljuk. Ily módon 4,61 g, cim szerinti terméket kapunk. 0. p.: 168-170 °C (A termék azonos a 3. példa c) lépése szerint előállított izomerek

keverékével.) A 4. példa terméke például az alábbi módon alakítható át a gyógyászatban használatos dezoxi-kortikoszteroniiá, amely egy természetes mineralokortikoid:

a) lépés

21-benzoiloxi-4-pregnén-3,20-dion~3-etilén-ditioacetél

4,8 g (9,4 mM) 20-benzoilamino-21-hidroxi-4,17-pergnadién-3-on-3-etilén-ditioacetált 85 ml 90%-os ecetsavban 2 órán át forralunk. A lehűtött oldatot 1 liter 10%-os, jeges konyhasó-oldatba öntjük. A kiváló csapadékot szűrjük, vizzel semlegesre mossuk és szárítjuk. 3,48 g (72%) cím szerinti terméket kapunk. 0. p.: 179-181 °C (etil-acetátból)

b) lépés

4-pvegnén-3,20-dion-21-ol-benzoát (dezoxi-kortikoszteron-benzoét)

2,74 g (5,4 mM), a) lépés szerint előállított, 21-benzoiloxi-4-pregnén-3,20-dion-3-etilénditioacetált 50 ml acetonban oldunk és 4 ml metil-jodidot, valamint néhány csepp vizet adunk hozzá. A reakcióelegyet 30 órán ót forraljuk. Az oldószert lepároljuk, s a maradékot 200 ml kloroformban oldva, 200 g Brockmann II alumíniumoxidból készült oszlopon csurgatjuk át. Az oldatot bepárolva s a maradékot etil-acetátból átkristályositva 1.36 g cim szerinti terméket kapunk. Hozam: 58%, o. p.: 203-207 °C

c. lépés

4-pregnén-3,20-dion-21-ol (dezoxi-kortikoszteron)

1,25 g (2,8 mM), b) lépés szerint előállított, 4-pregnén-3,20-dion-21-ol-benzoátot 50 ml metil-alkoholban szuszpendálunk, majd 3;8 g kálium-hidrogén-karbonát 7 ml vízzel készült oldatát adjuk hozzá. A reakcióelegyet 3 órán át forraljuk, az oldószert bepároljuk, s a maradékot 75 ml vízben felvéve a terméket 3x25 ml etil-acetáttal extraháljuk. Az etil-acetátos oldatot vízzel mossuk, szárítjuk ér, bepároljuk. Hozam: 1,0 g (99%), cím szerinti termék. 0. p.: 132-135 °C. [oclu=+175°

(C=0,5 etil-alkoholban)

5. példa

20-Benzoilamino-21-acetoxi-4,17-pregnadién-3-on-3-etilén-ditioacetál

A 4. példa szerint előállított 20 benzoilamino-21-hidroxi-4,17-pregnadién-3-on-etilénd tioacetál 6,58 g-jót a 2. példa szerinti

5

10

15

20

25

30

35

40

45

50

55

60

65

7