196433. lajstromszámú szabadalom • Eljárás új 20-amino-szteroidok előállítására
7 196433 8 Az (V) általános képletű vegyületek karbalkoxi-csoportjának redukcióját valamilyen komplex aluminium-hidriddel hajthatjuk végre. Ilyen redukálószer például: a lítiumaluminiumhidrid, diizobutil-aluminiumhidrid, nátrium-bisz(metoxi-etoxi)-alumíniumhidrid. A redukciót előnyösen az utóbbi redukálószerrel végezhetjük, oly módon, hogy a redukálószert 2-10 ekvivalens mennyiségben pl. toluolos oldatban alkalmazzuk és a redukciót valamilyen indifferens oldószerben, például tetrahidrofurénban hajtjuk végre. A redukálószer feleslegét a reakció végén előnyösen valamely alacsony szénatomszámú alkohollal elbontjuk és a terméket vizes higitás után extrakcióval izoláljuk. A kapott (I) általános képletű vegyület ugyancsak Z/E izomerek elegyeként keletkezik, ha a redukcióba vitt (V) általános képletű vegyület izomér keverék volt. Tiszta izomer kiindulási vegyület redukciójával itt is sztereoegységes (I) általános képletű vegyületet kapunk. A redukcióval kapott izomer keverék adott esetben kromatografálással és/vagy kristályosítással szétválasztható. A találmány szerinti eljárással előállított (I) általános képletű vegyületek 21-es hidroxil-csoportja adott esetben önmagában ismert módon acilezhetó, továbbá a 3-as tioketálszubsztituens az irodalomból ismert módszerekkel oxo-csoporttá hidrolizálható [lásd pl. B.-T. Gröbel, D. Seebach: Synthesis, 357 (1977)]. Ezen átalakítások szintén részét képezik a találmány szerinti eljárásnak. A találmány szerinti eljárás kiindulási vegyületei, mint pl. a dehidroepiandroszteron-acetát, ősztron-3-metil-éter ismertek és a kereskedelemben beszerezhetők. Az irodalomban nem ismert androszténdion-3-etilén-ditioacetál-származékokat az irodalomban leírtak analógiájára, ismert módszerekkel állíthatjuk elő. A találmány szerinti eljárás előnye az ismert eljárásokkal szemben az, hogy egyszerű lépésekkel olcsó reagensekkel állíthatók elő az új pregnén-köztitermékek, melyekből ugyancsak egyszerű lépésekkel előállíthatok a gyógyászatban és iparban nagyfontosságú 21-hidroxi-pregnén-származékok. A találmány szerinti eljárással kapott (I) általános képletű vegyületek például oly módon alakíthatók tovább, hogy a szóbanforgó vegyületeket vizes ecetsavval forraljuk, majd az igy kapott pregnén-20-on-21-ol-benzoát-típusú vegyületeket ismert módon, például vizes metanolban kálium-hidrogén-karbonáttal, elhidrolizáljuk. Az eljárást a 4. példa termékének dezoxi-kortikoszteronná történő átalakítása példáján részletesen szemléltetjük. Azon (I) képletű vegyületekból, ahol R3 fenilcsoport és R2 hidrogénatomot jelent, erős savval, például 5N sósavval, történő kezelésre újtípusú 17/j-oxazolil-szteroidok keletkeznek, melyek között értékes pozitív inotrop hatással rendelkező vegyületeket találtak. A találmány szerinti eljárást az alábbi példák szemléltetik. (A fontosabb Hl-NMR adatokat & ppm egységekben adjuk meg. Az Ef értékek 0,2 mm rétegvastagságú szilikagél (Kieselgel 60, Merck) rétegre vonatkoznak. Előhívás: kénsavas befúvás és kimelegités 110 °C-on). 1. példa 20-Benzoilamino-5,17-pregnadién-3ű,21--diol a) lépés 17-(2’-fenil-5’-oxo-2’-oxazolin-4’-ilidén)-5-androsztén-3ű-ol-acetát. 40 ml száraz tetrahidrofuránhoz keverés közben, 0 és +5 °C közötti hőmérsékleten, fél era alatt 6,6 ml (60 mM) titántetraklorid 13 ml széntetrakloriddal készített oldatát csepegtetjük. Ezután változatlan hőmérsékleten 6,6 g (20 mM) dehidroepiandroszteron-acetát és 3,54 g (22 mM) 2-fenil-2-oxazolin-5-on 40 ml tetrahidrofuránnal készített oldatát adagoljuk mintegy 20 perc alatt, majd további 20 perc keverés után 10 ml piridint csepegtetünk be 1,5-2 óra alatt. A reakcióelegyet ezután szobahőmérsékletre hagyjuk melegedni, és 2 óra múlva 100 ml jéghideg 10%-os konyhasó-oldattal elbontjuk. A terméket háromszor 60 ml diklórmetánnal extraháljuk, a diklórmetános oldatot vízzel semlegesre mossuk, majd szárítjuk és bepároljuk. A kristályos maradékot (9,9 g) izopropiléterrel mossuk, és így 7,80 g cím szerinti terméket kapunk, mely Z/E izomerek keveréke és 182- -185 °C-on olvad. Hozam: 82%. IR(KBr): 1790 cir1 C=C0, gyűrű), 1730 cm’1 (ZtCO, acetát) 1660 fcC=N-) iH-NMR (CDCb): 1,06 (s, 6H, H-18,19); 2,03 (s, 2H, Ac); 4,60 (m, 1H, H-3); 5,40 Im, 1H, H-6) b) lépés 3ß-Hidroxi-20-benzoilamino-5,17-pregna-dién-21-sav-metil-észter 160 ml metanolban 1,2 g fémnátriumot feloldunk, majd keverés közben 12,44 g (26,3 mM), az a) lépés szerinti előállított, 17—(2’—- fenil-5 ’-oxo-2 ’-oxazolin-4 ’-ilidén )-5-androsztén-3ű-ol-acetátot adagolunk az oldathoz. Az átmenetileg keletkező szuszpenzió néhány perc után feloldódik. A reakcióelegyet 40 percen át szobahöfokon keverjük, majd 400 ml jéghideg vízbe öntjük, a kivált anyagot szűrjük és vízzel semlegesre mossuk. Szárítás után 12,0 g, cim szerinti terméket kapunk, mely 138-140 °C-on olvad és Z/E 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65 5
