196431. lajstromszámú szabadalom • Eljárás androszt-4-én-3,17-dion-vegyületeket és azokat hatóanyagként tartalmazó gyógyszerkészítmények előállítására
3 196431 4 A találmány tárgya eljárás új, 6-szubsztituált-l,2ö-metilén-androszt-4-én-3,17-dion vegyületek előállítására, de a találmány kiterjed ezeket a vegyületeket hatóanyagként tartalmazó gyógyszerkészítmények előállítására is. A gyógyszerkészítmények alkalmasak hormontól függő rákos betegségek kezelésére emlősöknél. Alapvető és klinikai vizsgálati adatok azt mutatják, hogy az androgének aromatizált anyagcseretermékei, például az ösztrogének, olyan hormonok, amelyek velejárói a patogén sejtátalakulásnak, ez pedig bizonyos hormontól függő rákbetegségek, Így a mellrák, méhrák és a petefészekrák burjánzásával jár együtt. Az ösztrogének közreműködnek a jóindulatú prosztatatúltengés kóros fejlődésében is. A szervezeten belüli (endogén) ősztrogének végülis androszténdionból vagy tesztoszteronból, mint közvetlen elövegyületekböl (prekurzorokból) fejlődnek ki. Központi jelentőségű reakció az A szteroidgyűrü aromatizálódása, amelyet az aromatáz enzim okoz. Mivel az aromatizálódás egyedülálló reakció és utolsó lépés abban a sorozatban, amely az ösztrogének bioszintézisénél lejátszódik;, előre várható volt az, hogy az aromatáz enzimek hatékony gátlása, amely olyan vegyületekből származik, amelyek alkalmasak az aromatizáló lépésekkel együttműködni, előnyösen felhasználható a körforgásban lévő ösztrogének mennyiségének, az ösztrogénfüggö újratermelési folyamatoknak és az ösztrogénfüggö daganatoknak az irányítására/gátléséra. Olyan ismert szteroid-anyagok, amelyekről azt állítják, hogy rendelkeznek aromatázgátló hatással, például a következők lehetnek: ^tesztolol-aceton (2 744 120. számú USA-beli szabadalmi leírás), 4-hidroxi-androszt-4-én-3,17-dion és ennek észterei (például a 4 235 893. számú USA-beli szabadalmi leírás), a 10-(l,2-propadienil)-ösztr-4-én-3,17-dion (4 289 762. számú USA-beli szabadalmi leírás), a 10-(2-propinil)-ösztr-4-én-3,17-dion [J. Am. Chem. Soc., 103, 3221 (1981) és a 4 322 416. számú USA-beli szabadalmi leírás], a 19-tioandrosztén-származékok (100 566. számú európai szabadalmi leírás), az androszta-4,6~díén-3,17-dion, az androszta-1,4,6-trién-3,17-dion (2 100 601A. számú brit szabadalmi leírás) és az andrószta-1,4- -dién-3,17-dion [Cancer Res. (Suppl. 42, 3327 (1982) ]. A találmány szerinti eljárással előállítható vegyületek az (I) általános képletnek felelnek meg. Ebben a képletben Rí és R2 egyike hidrogénatom és a másika halogénatom, vagy Rí és Rz együtt egy =CHz csoportot alkot. A leírásban említett képletekben a tört-vonalak (,,,,,,,,) azt jelölik, hogy a szubsztituens o:-konfigurációban van, így a gyűrű síkja alatt helyezkedik el, míg a vastag folytonos vonalak (<rü) azt jelölik, hogy a szu bsztituensek fí-konfigurációban vannak, pél iául a gyűrű síkja felett helyezkednek el, a hullámos vonalú kötés (a/o-,) azt mutatja, hogy a szubsztituens akár ót-, akár /?-konfiguiációban vagy mindkettőben lehet. A halogénatom például fluor-, klórvary brómatom, különösen fluor- vagy brómatom, elsősorban fluoratom lehet. A találmány szerinti eljárás során a) A (II) képletű vegyületet metilénezzül és Így olyan (I) általános képletnek megfelelő vegyületet kapunk, amelyben Rí és Rz együtt =CH2 csoportot alkot, vagy b) a (II) képletű vegyületet halogénezzük és így olyan (I) általános képletnek megfelelő vegyületet kapunk, amelyben Rí és R2 egyike halogénatom és a másika hidrogénatom. A (II) képletű vegyület melilénezését, például a 6-metilénezését, ismert módszerekkel végezhetjük. Ilyen módszert Írnak le K. Annen et al. a Synthesis 1982, 34 irodalmi helyen. A metilénezést előnyösen úgy vitelezzük ki, hogy a (II) képletű vegyületet forma dehid-diacetálla! reagáltatjuk alkalmas sz< rves oldószerben, például kloroformban, víe szafolyatás közben kondenzáló szer, például foszforil-klorid és nátrium-acetát jelenlétiben. Más változatban a reakciót más közönbős szerves oldószerben, például 1,2-diklc r-eténban, dielil-éterben vagy dioxánban és alkalmas kondenzáló szer, például foszforpe itoxid vagy p-toluol-szulfonsav jelenlétében vitelezhetjúk ki. A (II) képletű vegyület halogénezését, pé dául a 6/?-halogénezését, ismert módszerek szerint végezhetjük el, például a reakciót alka más N-halogén-acilamiddal, igy N-bróm-srukcinimiddel vagy N-klór-szukcinimiddel végezzük közömbös szerves oldószerben, példé ti széntetraklcridban, körülbelül szobahőmérséklettől visszafolyatási hőmérsékletig te: jedő hőmérséklettartományban. A (II) képletű kiindulási vegyület ismert. A vegyületet például előállíthatjuk a 4 071 625 számú USA-beli szabadalmi leírás 24. példájában ismertetett módon, amelynél a kiindulási anyag l,4-androszta-dién-3,17-dion és az utolsó reakciólépés az ló.23-metilén-5- -androsztén-3p-173-diol oxidálása acetonban Jo.les-reagens segítségével. A találmány szerinti eljárással előállítható vegyületek gátolják az ar,drogéneknek ös '.trogénekké történő biotranszformációját, azaz szleroid-aromatáz inhibitorok. A találmány szerinti eljárással előállítható vegyületek aromatázgátió hatásának a bemutatásához Thompson és Siitevi módszerét használjuk in vit.ro kísérletben (E. A. Thompson and P. K. Siiteri, J. Bioi. Chem. 241, 5364, 1974), amelyhez enzimforrásként hűmén méhlepény mikroszomúlis frakciót használunk. Ennél a kísérletnél androsztén-5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65
