196431. lajstromszámú szabadalom • Eljárás androszt-4-én-3,17-dion-vegyületeket és azokat hatóanyagként tartalmazó gyógyszerkészítmények előállítására
5 156431 6-dionnak ösztronná való aromatizálódási sebességét mértük, amelynek folyamán [lö,2ű~ "37/)androszLén-diont (50 nM) inkubéltunk NADPH jelenlétében az enzim-készítménnyel együtt és mértük a 3ll20 azon mennyiségét, amely 20 perc alatt képződött 37 °C-on történő inkubálás alatt. Az új vegyületek különböző koncentrációknál történt inkubálás esetén is megfelelő aromatázgátló hatást mutattak. Az (I) általános képletű hatóanyagok felhasználhatók gyógyszerkészítmények alakjában aromatázgátló és következésképpen ösztrogénszint csökkentő hatásuk miatt különböző ósztrogénfüggő betegségek kezelésére és megelőzésére. Ilyen betegségek például a mellrák, méhrák, petefészekrák és hasnyálmirigyrák, a gynecomastia és a jóindulatú melldaganatok, az endometriosis, a polycysticus petefészekbetegségek és az időelótti pubertás. Az (I) általános képeltű vegyületeket alkalmazhatjuk gyógyszerek formájában a prosztata túltengés gyógyító és/vagy megelőző kezelésére, amely az ösztrogéntöl függő alapszövet betegsége. Az (I) általános képletű hatóanyagok felhasználhatók oligospermiával együttjáró terméketlenség kezelésére férfiaknál és a fogamzásgátlásra nőknél, mivel képesek gátolni a peteérést és a nidatiót. Nagy terápiás indexük miatt a találmány szerinti eljárással előállítható új vegyületek biztonságosan használhatók a gyógyászatban, így például az (I) általános képletű vegyületek közelítő akut toxicitása (LDso) egereknél mérve csekélynek bizonyult, például egyszeri emelt adagban történő beadás után a hetedik napon mérve elhanyagolható mértékű volt. A találmány szerinti eljárással előállítható vegyületek különböző adagolási formákban adhatók be, Így például orálisan tabletták, kapszulák, cukor- vagy filmbevonatú tabletták alakjában, folyékony oldatok vagy szuszpenziók formájában, beadhatók továbbá rektálisan kúpokként, parenterálisan, például intramuszkulárisan, vagy intravénás injekciók alakjában vagy infúzióval. Az adag nagysága függ a beteg korától és egészségi állapotától, továbbá a beadás módjától. így például felnőtt humánbetegnek orálisan beadható hatóanyag mennyiség körülbelül 10 mg-tól körülbelül 150-200 mg-ig terjedő dózismennyiség lehet napi 1-5 alkalommal beadva. A találmány szerinti eljárással előállítható gyógyszerkészítmények az (I) általános képletű hatóanyagok mellett valamely gyóg.vszerészetileg elfogadható töltőanyagot (vivőanyagot vagy higítószert) tartalmaznak. A gyógyszerkészítményeket, amelyek az (I) általános képeletű hatóanyagokat tartalmazzák, hagyományos módszerekkel állítjuk elő és gyógyszcrészetileg alkalmas formában adjuk be a betegeknek. így például a szilárd orálisan beadható formák a hatóanyaggal együtt tartalmaznak higitóanyagokat, például laktózt, dextrózt, szacharózt, cellulózt, kukoricakeményílót vagy burgonyakeményítőt, továbbá csúsztatóanyagokat, például szilicium-dioxidot, talkumot, sztearinsavat, magnézium- vagy kalcium-sztearétot, és/vagy polietilén-glikolokat, valamint kötőanyagokat, például keményitőféleségeket, arabgumit, zselatint, metil-cellulózt, karboxi-metil-cellulózt vagy polivinil-pirrolidont, ezen kívül szétesést elősegítő anyagokat, például keményítőt, alginsavnt, alginétokat vagy nátrium-keményítő-glikolátot, továbbá pezsgókeverékeket, színezékeket, édesítőszereket, nedvesítő anyagokat, igy lecitirit, poliszacharidokat, lauril-szulfútokat és általában olyan nemmérgezó anyagokat, amelyek a gyógyszerformélásnál elfogadhatók. Ezek a gyógyszerkészítmények ismert módon állíthatók elő, például keveréssel, granulálással, tablettázással, cukor- vagy filmbevonó módszerekkel. Orálisan beadható folyékony diszperziók például a szirupok, emulziók és szuszpenziók lehetnek. A szirupok tartalmazhatnak vivóanyagként például szacharózt vagy szacharózt glicerinnel és/vagy mannitollal és/vagy szorbitollal együtt. A szuszpenziók vivőanyagként tartalmazhatnak például valamely természetes gumit, agart, nátrium-alginátot, pektint, metil-cellulózt, karboxi-metil-cellulózt vagy polivinil-alkoholt. Az emulziók ugyanezeket a vivóanyagokat foglalhatják magukban a hatóanyag mellett. A szuszpenziók vagy az oldatok intramuszkuláris injekciókhoz tartalmazhatnak a hatóanyag mellett valamely gyógyszerészetileg elfogadható vivő anyagot, például steril vizet, olívaolajat, etü-eleátot, glikolokat, például propilén-glikolt, és kívánt esetben alkalmas mennyiségben lidokain-hidrokloridot. Az oldatok intravénás injekciókhoz vagy infúzióhoz vivőanyagként tartalmazhatnak például steril vizet vagy előnyösen ezek steril, vizes, izotóniás sóoldatok lehetnek. A kúpok a hatóanyaggal együtt valamely gyógyszerészetileg elfogadható vivőanyagot, például kakaóvajat, polietilén-glikolt, továbbá valamely polioxietilén-szorbitán-zsír savész tér felületaktív anyagot vagy lecitint tartalmaznak. A találmány szerinti eljárást a következőkben kiviteli példákon is bemutatjuk. I. példa 1 g nátrium-acetát, 30 ml abszolút kloroform, 30 ml (0,24 mól) formaldehid-diel.il-aoetál, 3,8 ml (0,04 mól) foszforil-klórid ős 0,806 g (2,7 mmól) l/dű-metilén-androszL-'t-5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 6C 65 4
