196429. lajstromszámú szabadalom • Eljárás 1-béta-D-arabino-furanozil-citozin-5'-sztearil-foszfát mononátrium sójának és ezen só monohidrátjának előállítására
7 196429 8 Vízzel elegyedő oldószerként alkalmazható egyebek között valamely rövidszénláncú alkohol, pl. metanol, etanol, propanol; valamely keton, pl. aceton vagy metil-etil-keton; továbbá ciklusos éterek, előnyösen 5- vagy 6-tagú ciklusos éterek, pl. tetrahidrofurán (THF) vagy dioxán. A szerves oldószer vízzel elegyítésének aránya nincs különösen korlátozva, előnyösen a szerves oldószer arányaaz elegy összmennyiségének 50%-ánál kisebb. Az Ai-a-C-ő’-sztearil-foszfát feloldásához, illetve szuszpendálásához alkalmazott víz mennyisége az Ara-C-5’-sztearil-foszfát egy tömegrészére számított 0,15-10, előnyösen 0,8-5 tömegrésznyi. Már említettük, hogy a vizes oldat, illetve szuszpenzió pH-ját nátrium-hidroxid hozzáadáséval 9,7 és 13 közé állítjuk: előnyösen a pH-tartomány 10,0 és 12,5 közötti. A pH állításához a nátrium-hidroxidot akár szilárd alakban, akár vizes oldatban alkalmazhatjuk, előnyösen a vizes oldatot alkalmazzuk, mert azzal könnyebben állítható be az Ara-C-5’-sztearil-foszfát vizes oldatának, illetve szuszpenziójának pK-ja. A vizes oldat, illetve szuszpenzió pH-jának beállítását célszerűen optimális hőmérsékleten végezzük, előnyösen a hőmérséklet 50 °C alatti. A pH beállítása folytán azonnal végbemegy az Ara-C-5’-sztearil-foszfát-mononátriumsó képződése, mert a reakció semlegesítő jellegű. Az igy- kapott stabil Ara-C-S’-sztearil-foszfát-mononátriumsó elkülönítése bármely hagyományos módszer alkalmazásával történhet. így pl. szárazra párolhatjuk a reakciófolyadékot, maradékként kapva a mononátriumsót; a kondenzált reakciófolyadékot, lehűtjük a mononátriumsó kicsapatása céljából; vagy- a reakciófolyadékhoz a már említett - vízzel elegyedő - szerves oldószert adhatjuk a mononátriumsó kicsapatása céljából. A kicsapatott mononátriumsót ezután kiszűrjük és szárítjuk. A vízzel elegyedő szerves oldószerből olyan menny-iséget adunk a reakciófoly-adékhoz, amely elegendő a mononátriumsó kicsapatásához, általában a reakciófoly-adék víztartalmának legalább kétszeresét, előnyösen 3-5 -szőrösét kitevő mennyiséget. (b) Az Ara-C-5’-sztearil-foszfát-mononátriumsó-mono hidrát előállítása. Az (a) lépésben a fent leírt módon kapott - Ara-C-5’-sztearil-foszfát és nátrium-hidroxid reakcióelegy-éből elkülönített nedves állapotú mononátriumsót szuszpendáljuk a már említett - a nátriumsó tömegének 3-5-szörösét kitevő menny-iségü - vízzel elegyedő szerves oldószerben, előnyösen etanolban, az igy készített elegyet legalább tíz percen át, elóny-ösen harminc percen át, még előny-ösebben 2-6 órán át keverjük 30-90 UC, előnyösen 50-70 °C hőmérsékleten; az igy keletkező kristályokat elkülönítjük és 100 °C-t meg nem haladó, előnyösen 10 és 100 °C közötti hőmérsékleten szárítjuk; így £- típusú kristályok alakjában kapunk Ara-C-6’-sz tear il-foszfát-mononátriumsó-monohidrétot. A célterméket ö-típusú kristályok alakjában úgy is előállíthatjuk, hogy az Ara-C-ö’-sztearil-foszfátot és nátrium-hidroxidot tartalmazó reakcióelegyhez - annak nagymértékű bepórlása után - hozzáadjuk a már említett, vízzel elegy-edó szerves oldószert, előnyösen etanolt, az így kapott elegyet folyamatos hevítés közben 30 és 90 °C közötti hőmérsékleten keverjük, a képződő kristályokat elkülönítjük, majd szárítjuk, y-típusú kristályos alakban pedig a következő lépésekben állíthatjuk elő az Ara-C-5’-sztearil-foszfát-mononátriumsó-monohidrátot: Az egyik változat szerint feloldunk £s-tipusú kristályokat a vízzel elegyedő szerves oldószerben, pl. metanolban vagy etanoloen, az igy kapott oldatot - előny-ösen 30- -70 °C, még előnyösebben 40-60 °C hőmérsékletre - hevítjük és az igy képződő oldatot lassan hűtve, kicsapatjuk a ^-típusú kristályokat. Egy másik változat szerint az Ara-C-5'-sztearil-foszfátot és nátrium-hidroxidot tartalmazó reakcióelegyből elkülönített, nedves állapotú mononátriumsót csökkentett nyomáson szárítjuk, majd az igy kapott vízmentes mononátriumsót feloldjuk az említett, vízzel elegyedő szerves oldószerben, előnyösen metanolban, miközben az oldatot - pl. 30 és 60 °C közötti, előnyösen 60 °C körüli hőmérsékletre - hevítjük, majd lassan hűtve az így képződő oldatot, kicsapatjuk a kristályokat; a kiváló kristályokat elkülönítjük és 103 °C-t meg nem haladó hőmérsékleten, csökkentett nyomáson szárítjuk. A találmány szerinti eljárásban a stabil Ara-C-5’-sztearil-foszfát-mononátriumsó előállításához és abból a megfelelő monohidrát előállításához alkalmazott kiindulási anyag, az Ara-C-5’-sztearil-foszfát a technika állásából ismert módszerekkel előállítható, pl. azzal az eljárással, amelyet a már idézett, elővizsgálat nélkül közzétett 55-49588 (1980) sz. japán szabadalmi bejelentésben ismei'tettek. A találmány" szerinti eljárással előállított Ar a-C-5’-sztearil-foszf át-mononátriumsó stabilitása kiemelkedő, az abból konvertált monohidrát nem-higroszkópos és stabil, igy mindkét vegyület alkalmas gyógyászati készítmények előállítására. Az (I) képletű monohidrátot hatóanyagként tartalmazó preparátumot úgy állíthatjuk elő, hogy a hatóanyagot a farmakológiában szokásos hordozóval és/vagy egyéb segédanyaggal kikészítjük. A továbbiakban előállítási példákkal ismertetjük részletesebben a találmányt, amely nem korlátozódik e példákra. 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 5
