196429. lajstromszámú szabadalom • Eljárás 1-béta-D-arabino-furanozil-citozin-5'-sztearil-foszfát mononátrium sójának és ezen só monohidrátjának előállítására
196-129 6-sztearil-foszfát-nátriumsó röntgensugaras elhajlási színképét mutatja. A 4-6. ábrák a termékek differenciális termikus analízisével kapott jelleggörbéket mutatják (DTA-jelleggörbe), még pedig az Ara-C-5’-sztearil-foszfát-mononátriumsó-monohidrátok közül a ö-tipusú kristályos alakúét a 4. ábra, a ^-típusú kristályos alakúét az 5. ábra, míg a technika állása szerint előállított Ara-C-5'-sztearil-foszfát-nátriumsó DTA-jelleggörbéjét a 6. ábi-a mutatja. Azok az Ara-C-5’-sztearil-foszfát-mononátriumsó alapú termékek, amelyek előállítására találmányunk irányul, háromféle állapotot vehetnek fel attól függően, hogy a terméket hogyan állítjuk elő. Az Ara-C-5’-sztearil-foszfát 9,7 és 13 közötti pH-jú vizes oldatából vagy szuszpenziójából elkülönített mononátriumsó amorf állapotú (oC-típus); a mononátriumsó monohidrátja kétféle kristályos alakot vehet fel (íjtípus, illetve "K-tipusl; találmányunk tárgya a háromféle állapotú (rá, ß, -y> céltermékek bármelyikének előállítása. A találmányunk szerinti eljárással előállított Ara-C-ő’-sztearil-foszfát-mononátriumsóban a nátrium aránya az Ara-C-S’-sztearil-foszfát egy móljára számítva nem kisebb, mint 0,95 mól, előnyösen nem kisebb mint 0,99 mól, vagyis a termékben a nátrium közel sztöhiometrikus arányban van jelen. Ha viszont a technika állása szerinti módon állítjuk elő az Ara-C-5'-sztearil-foszfát-nátriumsót, abban a nátrium aránya az Ara-C-5’-sztearil-foszfát egy móljára számítva mintegy 0,75 mólnyi. Látható, hogy a technika állása szerinti eljárással kapott Ara-C-ő’-sztearil-foszfát-nátriumsó termékben tekintélyes a szabad sav alakú Ara-C-5’-sztearil-foszfát mennyisége, s úgy tűnik, hogy éppen a szabad alakú sav ezen nagy aránya okozza, hogy a hagyományos módon előállított nátriumsó termék ennyire instabil és ilyen nagy mértékben nedvszívó. A találmány szerint előállított, ß-tipusü, illetve y-tipusu kristályos alakú Ara-C-5’-sztearil-foszfátmononátriumsó-monohidrát fizikai és kémiai tulajdonságai a következők. A kristályok röntgendiffrakciós színképe: A kristályok röntgendiffrakciós színképét a RIGAKUDENKI Co. Cu-Ni-tipusú röntgen-diffraktométerévei vesszük fel (Cu-röntgencsó Ni-fóliás szűrővel; szcintillációs számláló). A ű-tipusú kristályét az 1. ábra, a y-tipusú kristályét a 2. ábra, a színkép elemzési eredményét (rácstávolsógok) az 1. táblázat mutatja. 1. táblázat Típus d[nm] 1/h 2,386 1,0 /j-tipus 1,731 1,299 1,227 0,537 0,439 0,375 0,25 0,22 0,15 0,23 0,15 0,27 1,802 1,0 0,893 0,07 X-típus 0,498 0,14 0,448 0,21 0,395 0,20 Megjegyzés: Cu; Ni; 30 kV, 20 mA, X = = 0,15405 nm Termikus analízis (DTA). A differenciális termikus analízis jelleggörbéit a SHIMAZU Művek DT-30 típusjelű termikus analizátor készülékével vesszük fel. A £í-típusú kristály 128 °C hőmérsékleten, a «-típusú kristály 98 °C és 113 °C hőmérsékleten abszorbeál hőt, amely jelenség kristályvíz dehidratálására mutat a közegből. A termogravimetriás analízis azt mutatja, hogy mindkét (ű-, illetve x) típusnál a tömegcsökkenés 3%-os. A DTA-jelleggörbéket a ß-tipusú monohidrát kristályra a 4. ábra, a 'x-típusú monohidrát kristályra az 5. ábra, a technika állása szerint előállított, amorf alakú mononátriumsóra a 6. ábra mutatja. A kristályok nedvességtartalma: Karl Fischer módszerével mérjük mindkét kristálytípusnál a nedvességtartalmat, amely a e-típusnál 3,0% és a «“típusnál 2,92%; az adatok jó egyezést mutatnak a C27lt49N3Na0sP.H20 molekulaképletből számított, 2,92%-os elméleti értékkel. A találmány szerint a stabil Ara-C-5’-sztearil-foszfát-mononátriumsó és monohidrátja a kővetkezőképpen állítható elő. (a) Stabil Ara-C-5’-sztearil-foszfét-mononátriumsó előállítása. Ara-C-S’-sztearil-foszfét vizes oldatának vagy szuszpenziójának g>H-ját nátrium-hidroxid hozzáadásával 9,7 és 13 közé állítjuk, majd az így beállított oldatból elkülönítjük a mononátriumsót. Ehhez az Ara-C-5’-sztearil-foszfét vizes oldatát vagy szuszpenzióját úgy is készíthetjük, hogy Ara-C-5’-sztearil-foszfátot feloldunk vagy szuszpendálunk vizes oldószerben, de bármely más módon készített, Ara-C-5'-sztearil-foszfátot (is) tartalmazó vizes oldat, illetve szuszpenzió is alkalmazható, pl. az olyan, amelyet úgy készítünk, hogy szabad Ara-C-5'-sztearil-foszfátot is tartalmazó Ara-C-5’-sztearil-foszfát-nátriumsó terméket oldunk fel vagy szuszpendálunk vizes oldószerben, stb. Vizes oldószerként alkalmazhatunk tiszta vizet vagy olyan oldószerelegyet, amely vizet és vízzel elegyedő szerves oldószert tartalmaz. 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65 4
