196428. lajstromszámú szabadalom • Eljárás pirimidin-nukleozid származékok és e vegyületeket tartalmazó gyógyászati készítmények előállítására

11

196428

12

Htjuk elő] 3'-0-acetil-2’,5’-dideoxi-5-etü—5 ’—[ 2-oxo-3(RS )-fenil-butil]-uridint, (CDCb); ál,07-1,17 (dt, 3), 1,35-1,42 (dd, 3), 1,72-2,02 (m, 2), 2,05-2,13 (m 1), 2,07 (s, 3), 2,30-2,43 (m, 3), 2,50-2,60 (m, 2), 3,72-3,28 (m, 1), 3,89 (m, 1), 4,94 (m, 1), 6,20 (m, 11, 7,01 (d, 1), 7,19-7,35 (m, 5), 8,52 (d, 1), állitunk elő.

3. példa

2 g 3'-0-acetil-5'-[3-(2,6-diklór-fenil]-2-oxo-propil]-2’,5’-dideoxi-5-etil-uridin 45 ml 0,1 mólos metanolos nátrium-metilát-oldattal képezett oldatát szobahőmérsékleten másfél órán át keverjük. Az oldatot 500 ml metanollal higítjuk, szulfonsavcsoportokat tartalmazó polisztiroHdivinil-benzol kationcserélőgyantát (H*-forma) adunk hozzá és az elegyet 10 perces keverés után szűrjük. A szürletet bepároljuk és a maradékot dietil-éterrel kezeljük. 1,27 g 5’-[3-(2,6-diklór-fenil)-2-oxo-propil]-2’,5’-dideoxi-5-etil-uridint kapunk, op.: 229-230 °C.

4. példa

A 3. példában ismertetett eljárással analóg módon

a) 3’-0-acetü-2’,5'-dideoxi-5-etil-5’-(2-oxo-3-fenil-propil)-uridinböl 2’,5’-dideoxi-5-etil-5’-(2-oxo-3-fenil-propil)-uridint, op.: 148-151 °C;

b) 3'-0-acetil-2’,5’-dideoxi-5-etil-5- -[3-(2-raetil-fenil)-2-oxo-propil]-uridinból 2’,5’-dideoxi-5-etil-5-[3-(2-metil-fenil)-2- -oxo-propil]-uridint, op.: 165 °C;

c) 3’-0-acetil-2’,5’-dideoxi-5-etil-5'-[3-(2,6-dimetil-fenil)-2-oxo-propil]-uridínból 2',5'-dideoxi-5-etil-5’-[ 3-(2,6-dimetil-fenil)-2-oxo-propil]-uridint, op.: 223-224 °C;

d) 3’-0-acetil-5’-[ 3-(2-klór-fenil)-2- -oxo-propil]-2’,5’-dideoxi-5-etil-uridinböl 5'-[3-(2-klór-fenil)-2-oxo-propil]-2’,5’-dideoxi-5-etil-uridint, op.: 180-181 °C;

e) 3'-0-acetil-2’,5’-dideoxi-5-etil-51- -[2-oxo-3(RS)-fenli-butil]-uridinból 2’,5’-dideoxi-5-etil-5’-[2-oxo-3(RS )-fenil-butil}-uridint, op.: 145 °C, állitunk elő.

5. példa

149 mg 3'-0-acetil-5’-{3-(2,6-diklór-fenil)-2-oxo-propil]-2’,5'-dideoxi-5-etil-uridin és 26 mg nátrium-bór-hidrid 7 ml dimetoxi-etánnal képezett oldatát szobahőmérsékleten

2,5 órán ét keverjük. Az oldószert elpárologtatjuk és a maradékot 22 ml 5%-os ammónium-klorid-oldatban felvesszük. Ezután 2x20 ml etil-acetáttal extraháljuk, az extraktumokat 20 ml vízzel mossuk, vízmentes nátrium-szulfát felett szárítjuk és bepároljuk. Színtelen gumi alakjában 3’-0-acetil-5’-[3--(2,6-diklór-fenil)-2í RS 1-hidroxi-propil j-2’,5’-dideoxi-5-etil-uridint kapunk. A terméket 3 ml 0,1 mólos nátrium-metilát-oldatban oldjuk és szobahőmérsékleten egy órán át keverjük. Az oldatot 150 ml metanollal hígítjuk, szulfonsavcsoportokat tartalmazó térhálósított polisztirolldivinil-benzol kationcserélő gyantával (H*-forma) keverjük és szűrjük. A szűrletet bepároljuk és a maradékot etanoltól kristályosítjuk. 45 mg 5’-[3-(2,6-diklór-fenil)-2(RS )-hidroxi-propil]-2\5’-dideoxi-5- -etil-uridint kapunk, op.: 185-186 °C.

6. példa

Az 5. példában ismertetett eljárással analóg módon

a) 3’-0-acetil-2’,5’-dideoxi-5-etil-5'-(3-fenil-2-oxo-propil)-uridinból 2’,5’-dideoxi-5-etil-5’-[2(RS )-2-hidroxi-3-fenil-propil]-uridint, op.: 142 °C;

bl 3’-0-acetil-2',5’-dideoxi-5-etil-5’-[3-(2-metii-fenil)-2-oxo-propil]-uridinból

2,,5’-dideoxi-5-etil-5'-[2(RS)-hidroxi-3-(2- -metil-fenil)-propil]-uridint, op.: 161,5—-163 °C;

c) 3’-0-acetil-5’-[3-(2-klór-fenil)-2- -oxo-propil!-2’,5'-dideoxi-5-etil-uridinből 2’,5’-dideoxi-5-etil-5’-[3-(2-klór-fenil)-2Í.RS)-2-hidroxi-propil]-uridint, op.: 215- -217 °C; és

dl 3’-0-acetil-2’,5’-dideoxi-5-etil-5’-[3-(2,6-dimetil-fenil)-2-oxo-propil]-uridinból 2',5’-dideoxi-5-etil-5’-[2(RS)-hidroxi-3-(2,6- -d .metil-fenil)-propil]-uridint, op.: 174--1T8 °C, állítunk elő.

7. példa

300 mg 3’-0-acetü-5’-[2(RS)-hidroxi-3- -fenil-propil]-2’,5’-dideoxi-5-etil-uridin és 0,2 ml metánszulfonil-klorid 5 ml piridinnel képezett oldatát egy éjjelen át 0 °C-on állni hagyjuk. A reakcióelegyet 40 ml jegesvízbe öntjük, keverjük és 40 ml etil-acetáttal extraháljuk. Az extraktumot vízmentes nátrium-szalfát felett szárítjuk és bepároljuk. 330 mg 3’-0-acetil-2',5’-dideoxi-5-etil-5'-[21RS)-metánszulfoniloxi)-3-fenil-propil]-uridint nyerünk.

240 mg fenti termék és 190 mg nátrium-jodid 5 ml acetonnal képezett elegyét keverés közben visszafolyató hűtő alkalmazása mellett 5,5 órán át forraljuk. A reakcióelegyet lehűlni hagyjuk, majd szűrjük. A szűrletet bepároljuk. A maradékot 50 ml diklór-metánban felvesszük és 50 ml vízzel, 2x50 ml 5%-os nátrium-tio-szulfát-oldattal, majd 50 ml vízzel mossuk, vízmentes nátrium-szulfát felett szárítjuk és bepároljuk. 250 mg 3'-0-acetil-2',5'-dideoxi-5-etil-5’-[2(RS)-jód-3-fenil-propili-uridint kapunk.

5

10

15

20

25

30

35

40

45

50

55

60

65.

7