196428. lajstromszámú szabadalom • Eljárás pirimidin-nukleozid származékok és e vegyületeket tartalmazó gyógyászati készítmények előállítására

13

196428

14

80 mg fenti termék 5 ml etanollal képezett oldatát ammóniával telitjük, 50 mg palládium/bárium-szulfát katalizátort adunk hozzá és az elegyet szobahőmérsékleten és atmoszférikus nyomáson három napon át hidrogénezzük. Az elegyet szűrjük és a szürletet bepároljuk. A maradékot etil-acetáttal többször extraháljuk és az egyesített extraktumokat bepároljuk. 70 mg 3’-0-acetil-2’,5’-dideoxi-5-etil-5’-(3-fenil-propil)-uridint kapunk.

70 mg fenti termék 2 ml 0,1 mólos nátrium-metilát-oldattal képezett oldatát szobahőmérsékleten egy órán át keverjük. Ezután szulfonsavcsoportokat tartalmazó polisztirol/divinil-benzol kationcserélögyantát (H*-forma) adunk hozzá, az elegyet keverjük, majd szűrjük. A szürletet bepároljuk és a maradékot dietil-éterrel kezeljük. 22 mg 2\5’-dideoxi-5-etil-5’-(3-fenil-propil)-uridint kapunk, op.: 160-162 °C.

8. példa

0,5 g benzil-merkaptán és 10 ml vízmentes dimetil-formamid oldatát 60 mg 80%-os ásványolajos nátrium-hidrid-diszperzióval elegyítjük. A gázfejlődés megszűnése után

1,64 g 2’-deoxi-5-etil-5'-0-(p-toluolszulíonil)-uridin 20 ml vízmentes dimetil-formamiddal képezett oldatát adjuk hozzá. A reakcióelegyet keverés közben nitrogén-atmoszférában 100 °C-on melegítjük. A reakció előrehaladását vékonyrétegkromatográfiával követjük nyomon. Az elegyet 4 óra múlva bepároljuk. Az olajos maradékot szilikagélen végzett .flash ‘-kromatografálással és 1:9 arányú metanol/diklór-metán eleggyel történő eluálással tisztítjuk. A kívánt vegyületet tartalmazó frakciókat egyesítjük és bepároljuk. A visszamaradó megszilárduló olajat dietil-éterból átkristályosítjuk. 1,46 g 5’-(benzil-tio)-2’,5’-dideoxi-5-etil-uridint kapunk. Op.: 149-151 °C.

9. példa

1 g 5’-(benzil-tio)-2’,5'-dideoxi-5-etil-uridint 10 ml jégecetben oldunk, az oldatot 0 °C-ra hütjük és 0,9 ml 3 30%-os hidrogén-peroxidot adunk hozzá. A reakcióelegyet egy órán át 0 °C-on keverjük, majd szobahőmérsékleten 17 órán keresztül keverjük. Az ecetsavat ledesztilláljuk és a szilárd maradékot kb. 100 ml metanolból kristályosítjuk. 0,43 g 5’-benzil-szulfonil-2’,5’-dideoxi-5-etíl-uridint kapunk, op.: 232-233 °C.

10. példa

Az 1. példában ismertetett eljárással analóg módon (E)-3’-0-acetil-5’-[3(RS)-(2,4--diklór-íenoxi)-2-oxo-butilidén]-2’,5’-dideoxi-5-etil-uridinből [ezt a vegyületet az 1(A) és 1(B) példában ismertetett eljárással analóg módon 2(RS )-(2,4-diklór-fenoxií-propionsavból kiindulva állítjuk elő] 3’-0-acetíl-5'-[3(RS)-(2,4-diklór-fenoxi)(-2-oxo-butil|-2,,5’-dideoxi-5-etil-uridint állítunk elő, op.: 122- -124 °C.

11. példa

A 3. példában ismertetett eljárással analóg módon 3-0-acetil-5’-[3(RS)-(2,4-diklór-fenoxi)-2-oxo-butil]-2’,5’-dideoxi-5-etil-uridinből 5’-[3( RS )-(2,4-diklór-fenoxi)-2-oxo-butil]-2’,5’-dideoxi-5-etil-uridint állítunk elő, op.: 157-159 °C.

12. példa

Az 5. példában ismertetett eljárással analóg módon 3’-0-acetil-5'-[3(RS)-(2,4-dikl0r-fenoxi)-2-oxo-butil]-2’,5’-dideoxi-5-etil-uridinböl 5'-[3(RS)-(2,4-diklór-fenoxi)-2(RS)-hidroxi-butil]-2’,5'-dideoxi-5-etil-uridint állítunk elő, op.: 108-111 °C.

13. példa

A 7. példában ismertetett eljárással analóg módon 3’-0-acetil-2’,5’-dideoxi-5-etil-(5- -[2(RS)-hidroxi-3-(2,6-dimetil-fenil)-propil]-uridinből 2’,5’-dideoxi-5-etil-5’-[3-(2,6-dimetil-fenil)-propil]-uridint állítunk elő, op.:

213,5-214 °C.

14. példa

A 8. példában ismertetett eljárással analóg módon

a) 2’-deoxi-5-etil-5’-0-(p-toluolszulfonill-uridin és 2-(klór-benzil)-merkaptán reakciójával 5’-(2-klór-benzil-tio)-2’,5’-dideoxi-5-etil-uridint, op.: 147-148 °C;

b) 2 ’ - deoxi- 5-etil-5 ’-0- (p- toluolszulf onil)-uridin és 2,4-diklór-benzil-merkaptán

reakciójával 5’-(2,4-diklór-benzil-tio)-2’,5’-dideoxi-5-eti'l-uridint, op.: 169-170 °C;

c) 2’-deoxi-5-etil-5’-0-(p-toluolszulfo-nil)-uridin és 2,6-diklór-benzil-merkaptán

reakciójával 5’-(2,6-diklór-benzil-tio)-2’,5’-dideoxi-5-etil-uridint, op.: 206-217 °C állítunk elő.

15. példa

A 9. példában ismertetett eljárással analóg módon

5

10

15

20

25

30

35

40

45

50

55

60

65

8