196426. lajstromszámú szabadalom • Eljárás új N-metil-11-aza-10-dezoxo-10-dihidro-eritromicin A-N-oxid származékok előállítására
13 196426 14 (aglükon CH3-N-), 40,3 [(CH3)2-N-J. Tömegspektrum (m/e): 590, 432, 158. 4. példa N-metü-ll-aza-lO-dezoxo-lO-dihidro-eritromicin A előállítása 20 mg 2. példa szerint előállított tiszta N-metil-ll-aza-10-dezoxo-10-dihidro-eritromicin A-bisz(N-oxid)-ot a 3. példában leírt módon hidrogénezünk. A termék vékonyréteg kromatográfiás vizsgálata szerint (lemez: szilikagél, futtatóelegy: metilén-klorid, metanol és tömény ammónium-hidroxid 9:1: 0,1 arányú elegye, előhívás: vanillin indikátoroldattal permetezés és melegítés) egyetlen egységes terméket kapunk, amelynek 1H-NMR-spektruma és vékonyréteg kromatográfiás Rf értéke azonos a 3. példa szerint előállított termék megfelelő adataival. Hozam: 60%. 5. példa N-Metil-ll-aza-lO-dezoxo-10-dihidroeritromicin A előállítása 10,0 g 2. példa szerint előállított, N-metil-ll-aza-10-dezoxo-10-dihidro-eritromicin A-N’-oxidot és N-metil-ll-aza-lO-dezoxo-10- dihidro-eritromicin A-bisz(N-oxid)-ot tartalmazó nyerstermék 150 ml vízmentes etanollal készült oldatát Parr-készülékben 3,45xl05 Pa nyomáson, 15 g nedves tömegű Raney-nikkel katalizátor jelenlétében szobahőmérsékleten 1.5 órán ét hidrogénezzük. A kapott terméket a 3. példában leírtak szerint feldolgozva 8.5 g cim szerinti terméket kapunk, amelynek vékonyréteg kromatográfiás Rf értéke azonos a 3. példa szerint előállított termékével. 6. példa N-Metil-ll-aza-lO-dezoxo-lO-dihidro-eritromicin A előállítása 15 mg N-metil-ll-aza-10-dezoxo-10-dihidro-eritromicin A-N’-oxid 5 ml etanollal készült oldatét l,38xl04 Pa túlnyomáson hidrogénezzük, 5 mg 5% fémtartalmú szénhordozós palládiumkatalizátor jelenlétében. A katalizátort leszűrve és az oldószert vákuumban eltávolítva 98%-os kitermeléssel cím szerinti terméket kapunk, színtelen hab formájában. A termék ^-NMR-spektruma és vékonyréteg kromatográfiás Rf értéke azonos a 3. példa szerint előállított termék megfelelő adataival. 7. példa N-Metil-ll-aza-10-dezoxo-10-dihidro-eritromicin A hidvogén-klorid-sójának előállítása 0,2 g (0,27 mmól) N-metil-ll-aza-10-dezoxo-10-dihidro-eritromicin A 50 ml vízmentes etanollal készült oldatához ekvimoláris menynyiségű hidrogén-kloridot adunk és a reakcióelegyet szobahőmérsékleten 1 órán át keverjük. Az oldószert csökkentett nyomáson ledesztillálva cím szerinti terméket kapunk, mono(hidrogén-klorid)-só formájában. Hasonló módon eljárva, a hidrogén-klorid helyett megfelelő savat használva állítjuk elő az N-metil-ll-aza-10-dezoxo-10-dihidro-eritromicin A hidrogén-bromid-, acetát, szulfát-, butirát-, citrát-, glikolát-, sztearát-, pamoát-, p-toluolszulfonát-, benzoát- és aszpartát-sóját is. A fenti módon eljárva, de kétszeres mennyiségű savat használva az N-metil-származék di-savaddiciós sóit állíthatjuk elő. 8. példa N-Metil-11 -aza-10-dezoxo-l 0-dihidro-eritromicin A di(hidrogén-klorid)-sójának előállítása 2,00 g N-metil-ll-aza-10-dezoxi-10-dihidro-eritromicin A 50 ml metilén-klorid dal készült oldatához 308 mg piridinium-klorid 25 ml metilén-klorid dal készült oldatét csepegtetjük néhány perc alatt. Az elegyet koncentrálva 2,35 g kemény habot kapunk, melyet 125 ml víz jelenlétében porítunk. A vízben oldhatatlan maradékról leöntött tiszta vizes oldatot liofilezve 1,21 g N-metil-ll-aza-10-dezoxo-10-dihidro-eritromicin A-di(hidrogén-klorid)-sót kapunk, színtelen amorf por formájában. Elemanalizis eredmények a C3sH720i2N2.2HCl összegképlet alapján: számított: Cl % 8,65; talált: Cl % 8,89. A vizoldható termék egy részét vizes nátrium-hidrogén-karbonát-oldattal kezelve vízben nem oldódó anyagot kapunk, amelynek vékonyréteg kromatográfiás Rf értéke azonos az előzőekben az N-metil-ll-aza-lO-dezoxo-10-dihidro-eritromicin A szabad bázissal kapott értékkel. 9. példa 2’,4"-Diacetil-N-metil-ll-aza-10-dezoxo-10-dihidro-eritromicin A előállítása 1,5 g (2 mmól) N-metil-ll-aza-10-dezoxo-10-dihidro-eritromicin A 50 ml piridinnel és 30 ml ecetsavanhidriddel készült oldatát szobahőmérsékleten 3 napon át állni hagyjuk. A 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65 8
