196426. lajstromszámú szabadalom • Eljárás új N-metil-11-aza-10-dezoxo-10-dihidro-eritromicin A-N-oxid származékok előállítására
11 196426 12 Tömegspektrum: fő csúcs 576 m/e-nél (a dezozamin fragmentálódásával keletkező ion), és 418 m/e-nél (aglükon ion mind a két cukorból). Mind a két csúcs jellemző az aglükonban lévő -N-OH csoportra. A hidrogén-peroxid helyett ekvivalens mennyiségű perecetsavval, a fentiek szerint eljárva ugyanezt a terméket állíthatjuk elő. 2. példa N-Me til-ll-aza-10- dezoxo-10-dihi dro-eritromicin A-bisz(N-oxid) előállítása l(III-B) képletű vegyület] 4,83 g N-hidroxi-ll-aza-10-dezoxo-10-dihidro-eritromicin A-N’-oxid, 100 ml metilén-klorid és 67,9 g szilárd, vízmentes kálium-karbonát elegyéhez keverés közben 2 perc alatt nitrogénatmoszférában 15,7 ml (35,8 g) metil-jodidot csepegtetünk. A reakcióelegyet szobahőmérsékleten nitrogénatmoszférában 3,5 órán át keverjük, majd a kivált csapadékot szűréssel elválasztjuk. A szüröpogácsát 250 ml metilén-kloriddal mossuk, a szűrletet és a mosófolyadékot egyesítjük, 300 ml vizet adunk hozzá és a pH-t erős keverés közben 11-re állítjuk. A szerves fázist elválasztjuk, vízmentes nátrium-szulfát felett szárítjuk és koncentráljuk. Színtelen hab formájában 4,36 g nyersterméket kapunk. Noha a nyersterméket közvetlenül is felhasználhatjuk a következő redukciós reakciólépésben, kivánt esetben könnyen megtisztíthatjuk a flash-szilikagél-kromatográfia néven ismert eljárással [W. Clark Still, és munkatársai, J. Org. Chem. 43, 2923 (1978)] úgy, hogy 1 tömegrész nyesrstermékre számítva 45 tömegrész 230-400 mesh szemcseméretű szilikagélt használunk, és az eluálást flash-módszerrel, aceton és metanol 4 : 1 térfogatarányú elegyével végezzük. A 10 ml térfogatú, vékonyréteg kromatográfiás kimutatás szerint (lemez: szilikagél; futtatóelegy: metilén-klorid, metanol és tömény ammónium-hidroxid-oldat 6:1: 0,1 arányú elegye; előhívás: vanillinből, 85%-os foszforsavból és etanolból álló indikátoroldattal permetezés, majd melegítés) tiszta bisz(N-oxid)-ot tartalmazó frakciókat egyesitjük. lg nyerstermékből 128 mg tiszta bisz(N-oxid)-ot kapunk. iH-NMR (CDCb) i: 3,20 (9H, széles s, aglükon, CH3 -N—>0 és (CHa)2 -N—yO), 3,39 (3H, s, kladinóz CHsO-). Tömegspektrum (m/e): 461; 431 és 415 (ez a két csúcs az aglükon N-oxidra jellemző), 159 (kladinózból származó fragmens), 115 (dezóz-amin-N-oxidból származó fragmens). A fenti kromatográfiás eljárással egy másik, kevésbé poláros terméket is kapunk a nyerstermékből, mégpedig 246 mg N-metil-11- -aza-10-dezoxo-10-dihidro-eritromicin A-N’-oxidot. XH-NMR (CDCb) <5: 2,30 (3H, s, aglükon CH3-N-), „ 3,18 1 [6H, s, (CH3)z-N-*0], 3,37 (3H, s, kladinóz CH3O-). Tömegspektrum: fő csúcsok 461; 156; 115 m/e-nél, A talámány szerinti eljárással előállított (III—A), illetve (III—B) képletű vegyületet az alábbiak szerint alakítjuk át gyógyászatilag alkalmazható (I) általános képletű vegyületté. 3. példa N-metil-ll-aza-10- dezoxo-10- dihi dro--eritromicin A előállítása 4,36 g 2. példa szerinti eljárással kapott, N- me til-11-aza-10- dezoxo-10- dihidro-eritromicin A-N’-oxidból és N-metil-ll-aza-lO-dezoxo-10-dihidro-eritromicin A-bisz(N-oxid)-ból álló nyerstermék 150 ml vízmentes etanollal készült oldatát Par r-készülékben 3,45xl05 Pa nyomáson, szobahőmérsékleten, 8,0 g 10% fémtartalmú szénhordozós palládium katalizátor jelenlétében 1,25 órán keresztül hidrogénezzük. A katalizátort leszűrjük és a szűrletet szárazra pároljuk. 4,3 g színtelen habot kapunk. A nyersterméket 100 ml metilén-kloridban felvesszük, majd 100 ml vízzel keverjük, és az elegy pH-ját 8,8-ra állítjuk. A vizes és a szerves fázist elválasztjuk. A vizes fázist 2x50 ml metilén-kloriddal extraháljuk, a szerves extraktumokat egyesítjük, vízmentes nátrium-szulfát felett szárítjuk és bepároljuk. 3,0 g színtelen habot kapunk, melyet 11 ml meleg etanolban feloldunk, és az oldathoz annyi vizet adunk, amennyitől az enyhén zavarossá válik. Az oldatot egy éjszakén át állni hagyjuk, ezalatt 1,6 g cím szerinti termék kristályosodik ki az oldatból, olvadáspontja 136 °C, bomlás közben. A termék olvadáspontja átkristályositás után 142 °C-ra emelkedik. 1H-NMR (CDCb) é: 2,31 (6H, s, (CH3)2N-), 2,34 (3H, s, aglükon CH3-N-). 13C-NMR (CDCb, tetrametil-szilén belső standard) ppm: 178,3 (lakton, C = = 0), 102,9 és 94,8 C-3, C-5), 41.6 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65 7
