196423. lajstromszámú szabadalom • Eljárás új 1,4-dihidropiridin származékok, valamint hatóanyagként ilyen vegyületeket tartalmazó gyógyszerkészítmények előállítására
11 196423 12 15. példa l,4-Dihidro-2,6~dimetil-3-nitro-4-(2-benziloxi-fenil)-piridin-5-karbonsav-3-S-(l-tio-û-D-glükopii-anóz-l-ü)-T\-propil-észter, olvadáspont: 120-125 °C. 16. példa l,4-Dihidro-2,6-dimetil-3-nitro-4-(2-benziloxi-fenil)-piridin-5-karbonsav-3-0-(ú-D--glükopiranóz-l-il)-n-propil-észter, Rf-érték: 0,52. 17. példa l,4-Dihidro-2,6-dimetil-3-nitro-4-[2-(4- -fluor-benziloxi)-fenil]-piridin-5-karbonsav— 3—S— ( l-tio-ß-D-glükopiran6z-l-il)-n-propil-észter, Rf-érték: 0,54. 18. példa 1,4 - D ihi d r o- 2,6- d íme til- 3- ni t ro-4 -[2-(4- -fluor-benziloxi)-fenilJ-piridin-5-karbonsav-2-O-(0-glükopiranóz-l-il)-ctil-észter, Rf-érték: 0,35. 19. példa l,4-Dihidro-2,6-dinieti]-3-nitro-4-fenil-piridin-5-karbonsav-2-0-(ű-I)-glü kopiranóz-1-ill-etil-észter, Rf-érték: 0,25. 20. példa (b) eljái'ás 1,06 g (5 mmól) 2-benziloxi-benzaldehidet, 2,4 g (5 ni mól ) acetecetsav-2-0-(2,3,4,6- -tetraacet.n-íi-D-gUikopiranozil-etn-észtcrt és 0,9 g (7,5 ni mól) nilroaceton/amniónia-adduktuniot 10 ml elanolban 1 órán át 60 °C hőmérsékleten keverünk, majd további 3 órán át vísszafol,válás mellett melegítjük és a reakciókeveréket betöményitjük. A maradékot kromatografáljuk (17 cm bosszú, 4,5 cm átmérőjű oszlop /270 cm3/, töltet Kieselgel 60, 0,04-0,0063 mm /Merck/, eluálószer toluol/etilacetát-ecetészter, először 6:1, később 5 : 1, 4 : 1 majd 3 : 1 arányú elegye, a terméket 1 : 1 térfogataránynál nyerjük). A terméket tartalmazó frakciókat egyesítjük, majd betöményitjük. A kapott termék menynyisége 220 mg (5,8%), azonos az I. példánál előállított vegyülettel. 21. példa (c) eljárás 1,75 g (6 mmól) (3) képletű vegyületet 2,6 g (6 mmól) amino-krotonBav-3-0-(2,3,4- -tri-O-acetil-oC-L-arabinopiranóz- l-il)-propil-észterrel [(4) képletű vegyület] 20 ml etanolban egy éjszakán át visszafolyatás mellett keverünk, a kapott anyagot betöményitjük és 50 g Kieselgel 60-on (0,04-0,063 mm szemcséjű) 20 : 1, 10 : 1 térfogatarányú toluol : aceton eleggyel kromatografáljuk. A kapott anyag [(5) képletű vegyület] mennyisége 1,3 g (32%). Rf-érték: 0,28 (toluol/aceton 4 : 1) 0,38 (toluol/etanol 6:1) 22. példa (6) képletű vegyületet állítunk elő az (a) eljárás szerint. Rf-érték: 0,2 (toluol/aceton 4:1) 0,34 (toluol/etanol 6 : 1) 23. példa (7) képletű vegyületet állítunk elő az (a) eljárás szerint. Rf-érték: 0,24 (toluol/aceton 4 : 1) 0,34 (toluol/etanol 6 : 11 (II) ill. (IV) képletű kiindulási vegyüle-Lek előállítása (8) képletű vegyület 48 g (117 mmól) acetobrémglükózt 500 ml toluolban 320 g glikollal és 57,6 (208 mmól) ezüst karbonátlal 15 órán ét 20 °C hőmérsékleten keverünk, majd leszivatjuk. A toluolos fázist elválasztjuk és a glikolos fázist négyszer toluollal extraháljuk, az extraktumokut egyesítjük, szárítjuk, betöményitjük, és az anyagot izopropanolból átkristályositjuk. A termék mennyisége 27 g (59%), olvadáspontja 97-99 °C. (9) képletű vegyület 27 g (8) képletű vegyületet 20 ml toluolban oldunk, hozzáadunk először 1 ml Irietil-amint 80 °C-on, majd csepegtetve 8,2 g diketénl, és a kapott reakciókeveréket 100 °C-on egy órán át keverjük, majd 200 ml 5%-os NallCOa oldat és 100 ml toluol keverékére öntjük. Ezután a toluolos fázist elválasztjuk, a vizes fázist toluollal ismételten kirár.zuk, a szerves fázisokat egyesitjük, szárítjuk, majd betöményitjük. A maradékot izopropanolból átkristályositjuk, a tiszta termék mennyisége 27,4 g (83,6%). (10) képletű vegyület 7 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60
