196423. lajstromszámú szabadalom • Eljárás új 1,4-dihidropiridin származékok, valamint hatóanyagként ilyen vegyületeket tartalmazó gyógyszerkészítmények előállítására
7 196423 8 vei, előnyösen burgonyakeményitóvel, továbbá zselatinnal vagy más hasonló anyaggal. A tablettázásnál ezeken kívül használhatunk még csúsztatóanyagokat, igy például magnézium- sztearátot, nátrium-lnuril-szulfátol, valamint talkumot. Orális adagolást; szuszpenziók ős/vagy elixirek előállításánál a fentiekben részletezett anyagokon kívül alkalmazhatunk különböző íz javító és színezőanyagokat is. Parenterális felhasználású készítmények esetében a hatóanyagot alkalmas folyékony hordozóanyagok segítségével visszük oldatba. Általában előnyös, ha intravénás alkalmazás esetében 0,001-1,0 mg/testtömegkilogram, orális adagolás esetében pedig 0,01- -20 mg/testlömegkilogram, előnyösen 0,1— -10 ing/LestLömegkilogram hatóanyagot adagolunk. Mindazonáltal adott esetben előfordulhat, hogy a testtömegtől, a kísérleti állattól, az adagolás módjától, a kísérleti állat egyéni érzékenységétől, a készítmény kiszerelésétől, az adagolás időpontjától, az adagolás intervallumától függően a fenti dózisoktól eltérő mennyiséget kell alkalmazni, igy esetenként elegendő lehet a fenti mennyiségeknél kisebb, de szükséges lehet nagyobb mennyiségek alkalmazása. Nagyobb dózisok esetében célszerűen több kisebb részletre felosztva adagoljuk a szükséges mennyiséget. Humán célú felhasználás esetében szintén a fenti mennyiséget alkalmazzuk, a kiegészítő megjegyzésekkel együtt. A találmány szerinti eljárással előállított vegyületek előre nem várt, pozitív inotrop hatfissal rendelkeznek és felhasználási spektrumuk igen széles. Alkalmazhatók szivei'ösítöszerként szívösszehúzóerő növelésére, továbbá alkalmazhatók vérnyomáscsökkentőként, vércukor-csökkentőszerként, nyálkahártya nyugtatóként, valamint a só- és vízháztartás befolyásolására. ■\ találmány szerinti eljárással előállított (I) általános képletű vegyületek pozitív inotrop hatását kisérletsorozatlal igazoltuk és előnyösként azokat a vegyületeket neveztük meg, amelyek a kísérleti tengerimalacok izolált szivének bal kamrájára már 10"5 g/ml mennyiségben pozitív inotrop hatást fejtenek ki. A kísérleti tengerimalacok szívének bal kamráját izoláljuk, termosztált szerv-fürdőben felakasztjuk, amely fürdő a testfolyadéknak megfelelő összetételű, azzal azonos pH-jú és tartalmazza a szükséges tápanyagokat. A szervfürdöt oxigénből és széndioxidból álló gázkeverékkel öblítjük, ügyelve arra, hogy a széndioxid a fürdő pll-értékét ne változtassa meg. A bal szívkamrákat a szervfurdöben kifeszitjük, a feszítőerőt egy alkalmas erőmérő segítségével mérjük, majd a szivkamrára meghatározott közök szerint elektromos ütést mérünk és mérjük a bekövetkező kontrakciót. Ezután a hatóanyag-adagolás után szintén meghatározzuk a kontrakciót. Legalább 25%-os szignifikáns kontrakcióerősődés pozitív inotrop hatást jelez. Kísérleteink során 1 Hz-es elektromos ülés esetén, 10*6 g/ml töménység mellett az 1. példa szerinti vegyület 32%-os, a 2. példa szerinti vegyület 47%-os kontrakciónóvclö hatást mutatott. A L4. példa szerinti vegyület esetében 10'5 g/liter koncentrációnál +34%-os és a 16. példa szerinti vegyület esetében 10*6 g/liter koncentrációnál +94%-os változást állapítottunk meg. 1. példa l,4-Dihidro-2,6-dimetil-3-nitvo-4-(2-benzilo.xi-fenil)-pividin-5-karbonsav-2-0-(2,-3,4,6-tetva-O-acetil-ű-D-gIükópiranóz-l-il)~etil-észter (1) képletű vegyület (a) eljárás 2,7 g (12,5 mmól) 2-benziloxi-benzaldehidet, 5,9 g (12,5 mmól) amino-krotonsav-2,0- -(2,3,4,6-tetra-O-acetil-ú-D-glükópiranóz-l-ü)-etil-észtert és 2,25 g (21,88 g mmól) nitroacetont 50 ml etanolban 3 és fél órán át visszafolyatás mellett melegítjük, majd betöményitjük. A kapott maradékot kromatografáljuk (55 cm hosszú, 5 cm átmérőjű oszlop /690 cm3/ 0,04-0,0063 mm szilikagél 60 /Merck/ töltet, először 6 : 1 arányú majd 4 : 1 arányú etilacetát eluálószer), majd a közel tiszta frakciókat egyesitjük és betöményitjük. Ily módon 3,7 g (39,3%) gyantaszerü, sárgaszínű terméket nyerünk, amelyet éterben való eldőrzsöléssel kristályosítunk, az étert leszívatjuk, a kristályokat éterrel átmossuk, szárítjuk. A kapott cím szerinti termék mennyisége 2,5 g (26,5%), olvadáspontja 103 -105 °C. 2. példa l,4-Dihidro-2,6-dinietil-3-nitvo-4-(2-benziloxi-fenil)-pii'idin-5-karbonsav-2-0-(ß-D-glükópivanóz-l-ill-etil-észter [(2) képletű vegyület] 2,5 g (3,32 mmól) 1. példa szerinti kiindulási vegyületet 25 ml abszolút metanolban oldunk és 1 ml 1 mólos nátrium-metilát oldattal keverés közben reagáltatjuk, miközben az oldat sárga színe vörösre változik. 15 perc elteltével a védócsoport eltávolítását vékonyrétegkromatográfiával ellenőrizzük. Mivel a reakció még nem ment végbe teljesen, a reakciókeverékhez még további 0,5 ml 1 mólos nátrium-metilát oldatot adagolunk és további 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65 5
