196423. lajstromszámú szabadalom • Eljárás új 1,4-dihidropiridin származékok, valamint hatóanyagként ilyen vegyületeket tartalmazó gyógyszerkészítmények előállítására
5 196423 6 etil-éter, tetrahidrofurán, glikol-monometil-éter, glikol-dimetil-éter vagy jégecet, dimetil-formamid, dimetil-szulfoxid, acetonitril, piridin vagy hexametil-foszforsavtriamid. A találmány szerinti eljárásnál a reakcióhőmérsékletet széles határok között változtathatjuk. Általában azonban 20 és 150 °C közötti hőmérsékleten dolgozunk, előnyösen az alkalmazott oldószer forráspontján. A reakciót végezhetjük normál vagy emelt nyomáson, általában normál nyomáson dolgozunk. Az eljárásnál az egyes reagensek egymáshoz viszonyított mennyiségi aránya tetszőleges, általában ekvimoláris mennyiséget alkalmazunk. Mindazonáltal célszerűnek mutatkozik az (a) eljárásvéltozatnál a nitroacetont 1-5 mól, a (b) eljárásváltozatnál a nitroaceton/ammóniák-adduktumot 1-5 mól feleslegben alkalmazni. A kiindulási vegyületek megválasztásától függően, az (I) általános képletü vegyületek sztereoizomerjeik formájában is előállíthatok, így nem kép és tükörképizomerjeik (diasztereomer) formájában, de a találmány oltalmi körébe tartoznak a diasztereomerek és azok keverékei is. A diasztereomerek kevei'ékeit ismert módon szétválaszthatjuk (pl. E. L. Elieel, Stereochemistry of Carbon Compounds, Me Graw Hill, 1962). A (II) általános képletü amino-krotonsnv-észterek új vegyületek, de ismert eljárások szerint (IV) általános képletü acetecet-észterbó) és ammóniából előállíthatok (pl. A. C. Cope, J. Am. Chem. Soc. 67, 1017, 1945). A (IV) általános képletü acetecet-észterek részben ismert vegyületek, és ismert eljárások szerint előállíthatok. így például ha (a) piranozil-halogenideket HO-(CHz)n-XH általános képletü vegyületekkel reagáltatunk, majd a kapott vegyületeket diketénnel (IV) általános képletü vegyületekké alakítjuk, vagy (b) olyan (IV) általános képletü vegyületek előállítására, amelyben X = S, w-halogén-alkoholokat diketénnel reagáltatunk, majd a kapott acetecetsav-u'-halogén-alkil-ósztert 1-tio-piranozzal reagáltatjuk (lásd pl. H. Paulsen, Angew. Chem. 94, /1982/, 184— -201; D. Bormann, .Umsetzung von Diketen mit Alkoholen, Phenolen und Mercaptanen', Houben-Weyl, Methoden der organischen Chemie, Vol. VII/4 230, /1968/, Y. Oikawa, K. Sugano és 0. Yonemitsu, J. Org. Chem. 43, 2087 /1978/). A találmány szerinti eljárásnál alkalmazott (III) általános képletü vegyületek ismertek vagy ismert eljárások szerint előállíthatok (pl. T. D. Harris és G. P. Roth, J. Org. Chem. 44, /1979/, 146; 2 165 260 és 2 401 665 számú NSZK-beli nyilvánosságrahozatali irat, Mijamo et al., Chem. Abstr., 59, /1963/, 13 929 c; E. Adler és H. D. Becker, Chem. Scand. 15, 849 /1961/; E. P Papadopoulos, M. Mardin és Ch. Issidoridis, J. Org. Chem. 31, 615 /1966/, J. Am. Chem. Soc. 78, /1956/ 2543). A találmány szerinti eljárásnál alkalmazott (V) általános képletü ilidén-ú-karbonsavak új vegyületek, de ismert eljárások szerint előállithatók (Organic Reactions XV, /1967/, 204). A (VI) általános képletü vegyületek ismertek (lásd H. Dornoff és W. Sassenberg, Liebigs Ann. Chem. 602, 14 /1957/j. A nilroaceton ■ NHs oddíciós terméket H. Böhme és K. H. Weise (Arc. Pharm. 310, 30 /1977/) eljárása szerint állíthatjuk elő. A nitroacetont ismert eljárások szerint állítjuk elő (pl. N. Levy és C. W. Scarfe, J. Chem. Soc. /London, 1946/, 1103; C. D. Hund és M. E. Nilson J. Org. Chem. 20, /1955/ 927). A találmány szerinti eljárással előállított új vegyületeket hatóanyagként alkalmazhatjuk gyógyszerkészítményekben, amelyeket az ismert formákban, így például tablettaként, kapszulaként, drazséként, pirulaként, granulátumként, aeroszolként, szirupként, emulzióként, szuszpenzióként és oldatként állíthatunk elő, amelyekhez inert nem-toxikus, gyógyszerészetileg elfogadható hordozóanyagokat és oldószereket alkalmazunk. A találmány szerinti eljárással előállított gyógyszerkészítmények 0,5-90 tömeg% mennyiségben tartalmaznak hatóanyagot. A gyógyszerkészítmények előállításánál a hatóanyagot oldószerrel és/vagy hordozóanyaggal elkeverjük, adott esetben emulgeélószer és/vagy diszpergálószer jelenlétében, és abban az esetben, ha hígítószerként vizet alkalmaztunk, adott esetben segédoldószerként szerves oldószerek is alkalmazásra kerülhetnek. A gyógyszerkészítményeknél alkalmazható segédanyagként említhetjük a következőket: viz, nem-toxikus szerves oldószerek, így például paraffin (pl. kőolajfrakciók), növényi olajok (pl. földimogyoró, szezám-olaj), alkoholok (pl. etil-alkohol, glicerin), glikolok (pl. propilén-glikol, polietilén-glikol), szilárd hordozóanyagok, mint például természetes kőzetlisztek (pl. kaolin, agyag, talkum, kréta), szintetikus kőzetlisztek (pl. nagy diszperzitású kovasav, szilikétok), cukrok (pl. nád-, tej- vagy szólőcukor), emulgeálószerek (pl. polioxietilén-zsiralkohol-éterek, polioxietilén-zsíralkohol-észterek, alkil-szulfonétok és aril-szulfonátok), diszpergálószerek (pl. lignin, szulfitszennylúg, metil-cellulóz, keményítő és polivinil-pirrolidon), valamint csúsztatószerek (pl. magnézium-sztearét, talkum, sztearinsav és nátrium-laurin-szulfát). A találmány szerinti eljárással készült gyógyszerkészítmények adagolásét végezhetjük orálisan, parenterális, különösen perlinguális és intravénás úton. Orális adagolás esetén a tablettákat természetesen az említett hordozóanyagokon kívül egyéb adalékanyagokkal is kiegészíthetjük, igy például nálrium-citráttal, kalcium-karbonáttal, keményitő-5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65 4
