196420. lajstromszámú szabadalom • Eljárás foszforilezett N-glikozil-amid, karbamid- és karbamát- származékok és az ezeket tartalmazó gyógyászati készítmények előállítására
17 196420 18 arányú elegye) [ot]20 d = 7,4 °C (c = 1,04 díoxánban) 12. példa N-ok tadecil-N-( D-gl Ltkopiranozil-6-foszfát )-N'-dodecil-karbam id előállítása Az eljárást a 3. példában leírtak szerint végezzük, 6 g 11. példa szerinti vegyületet, 7,5 g dibenzil-foszforsavkloridot és 3,9 ml piridint alkalmazva kiindulási anyagként. A reakcióelegyet hidrogénezésnek vetjük alá. [cé]20 d = 1,0 ° (c = 2,10 dimetil-formamidban) Kitermelés: 38%. 13. példa N-Oktadecil-N-lD-glukopiranozil-4- foszfát hdode kán sav amid előállítása 10 g 2. példa szerinti vegyületet 100 ml tetrahidrofuránban oldunk, 3,5 g benzaldehid-dimetil-acetát és 10 mg p-toluol-szulfonsavat adunk az oldathoz, majd az elegyet 1 óra hosszat 70 °C hőmérsékletre melegítjük. A reakcióelegyet szobahőmérsékletre lehűtjük, MP 500-as ioncserélővel (OH-alak) semlegesítjük, majd nagy vákuumban bepároljuk. A kapott szirupot 100 ml tetrahidrofuránnal felvesszük, 1,5 g nátrium-hidridet és 3,5 ml benzil-bromidot adunk hozzá. Ezt követően az elegyet 1 óra hosszat 40 °C hőmérsékleten tartjuk, majd szobahőmérsékletre lehűtjük, 20 ml metanol hozzáadása után 1 óra hosszat kevertetjük. Az elegyhez óvatosan 10 ml vizet adunk, majd nagy vákuumban bepéroljuk. A kapott szurip-sűrüségü maradékot 100 ml diklór-metánnal felvesszük, 20-20 ml vízzel kétszer extraháljuk, vízmentes magnézium-szulfáttal szárítunk, az oldatot vákuumban bepároljuk, oszlopkromatográfiásan tisztítjuk (Futtatószer: toluol/etil-acetát 20:1 arányú elegye). A kapott szirup-sűrűségű anyagot 30 ml tetrahidrofuránban oldjuk, majd a 30 ml jégecet-víz 10:1 arányú elegyének hozzáadása után az elegyet 1 óra hosszat 70 °C hőmérsékleten tartjuk, ezután szobahőmérsékletre lehűtjük, toluollal nagy vákuumban néhányszor bepároljuk. 7,8 g kromatográfiásan egységes szirup-sűrűségű anyagot kapunk: ezt 100 ml tetrahidrofuránban oldjuk, 30 percig 400 mg nátrium-hidriddel 50 °C hőmérsékleten kevertetjük, 0 °C hőmérsékletre lehűtjük, ezután 1,8 g benzil-bromidot adunk hozzá. 3 óra eltelte után az elegyet szobahőmérsékletre felmelegítjük, majd egy éjszakán át tovább kevertetjük. Az elegyhez 5 ml metanolt adunk, majd 1 óra hosszat tovább kevertetjük, az elegyhez ezután óvatosan vizet adunk és bepároljuk. A maradékot diklórmetán és víz eiegyével felvesszük, a szerves fázist vízzel extraháljuk, szárítjuk, nagy vákuumban bepároljuk. A maradékot 10 ml tetrahidrofurármal felvesszük, az oldathoz 5,5 g dibenzil-foszforsavkloridot és 2,8 ml piridint adunk, majd az elegyet egy éjszakán át kevertetjük. Az elegyet leszűrjük, a szürletet vákuumban szirup-sűrűségűre bepároljuk, majd oszlopkromatográfiásan tisztítjuk (fut- Latószerként toluol/etil-acetát 15:1 arányú elegyél alkalmazzuk). 3,9 g terméket kapunk: a terméket 80 ml tetrahidrofurán és 10 ml jégecet elegyében oldjuk, majd 2 g palládiumos szénnel hidrogénezzük. A hidrogén felvétel befejeződése után a katalizátort leszűrjük, a szürletet vákuumban szirup-sűrűségűre bepároljuk, majd toluol hozzáadásával az elegyet többször bepároljuk. [i/]20 d = 1,9 ° (c = 2,0 dintetil-formamidban) Kitermelés: 5% (a 2. példa szerinti kiindulási vegyületre számítva) A 3. és a 6. példákban leírtak szerint eljárva és aldózokat alkil-aminekkel reagáltatva aldozil-aminokat kapunk, ezeket zsirsav-kloridokkal acilezve aldozil-amidokat nyerünk, amelyeket foszforilezésnek és hidrogénezésnek vetünk alá. Ily módon az alább felsorolt vegyületeket állítjuk elő: 14. N-( dodecil)-N-(D-galaktopiranozil-6-foszfútl-hexadekánsav-amid, lot]20 d = 12 ° (c = 1,24 dimetil-formamidban) 15. N-(oktadecil)-N-(D-gálák topiranozil-6- - fősz fa Ll-do deka n sa v-amid, di-nátriumsó [üt]20 d = -0,1 ° (c = = 0,43 vízben) 16. N- (ok Ladec.il )-N-(D-glu kopiranozil-6- foszfát )-tét rade kán-savamid di-nátriumsó [ot]20 d = -1° (c = = 0,35 vízben) 17. N-(oktadecil)-N-(D-glükopiranozil-6-foszfá t-ok tadekánsa várni d di-nátriumsó [ot]20 d = +0,4 °C (c = = 0,1 vízben) 18. N- ( Letvadecil Í-N- (D-glukopiranozil-6- foszfá t-ok ta dekénsa vamid di-nátriumsó [ot]20 d = +6 ° (c = = 0,07 vízben) 19. N- ioktadecill-N- (D-mannopiranozil-6- foszfát )-te trad ekén savamid di-nátriumsó [ot]20 d = +4 ° (c = = 0,25 vízben) 20-27. példa A 20-27. példa szerinti vegyületeket az a) reakcióvázlat szerint állítjuk elő. 5 10 15 20 25 3C, 35 40 45 50 55 60 10
