196415. lajstromszámú szabadalom • Eljárás kinolin-karbonsav-bórsav-anhidridek előállítására
3 196415 4 A találmány új I általános képletű [6- -f luor-7-klór-1-(metil-amino)-4-oxo-1,4-dihidro-kinolin-3-karbonsav-bórsav]anhidridek előéllitáséra vonatkozik. Az etil-6-fluor-7-klór-1- (metil-amino)-4- -oxo-1,4-dihidro-kinolin-3-karboxilát az antibakteriális hatású 6-fluor-l-(metil-amino)-7- -(4-metil-piperazino)-4-oxo-l,4-dihidro-kinolin-3-karbonsav intermedierje (Journal of Medicinal Chemistry 1984, 27, 1103). Utóbbi vegyület két lépésben állítható elő az etil 6- -f luor-7-klór-1- (me til- amino )-4-oxo-1,4-dihidro-kinolin-3-karboxilátból. Az észterhidrolizissel kapott 6-fluor-7-klór-l-(metil-amino)-4-oxo-l,4-dihidro-kinolin-3-karbonsavat 100 °C felett oldószer jelenlétében 1-metil-piperazinnal 15-22 órás reakcióidő alkalmazásával reagáltatva jutnak a kivánt 6-fluor-1- (metil-amino )-7- (4- metil-piperazino)-4-oxo-1,4-dihidro-kinolin-3-karbonsavhoz (90.424. számú európai szabadalmi leírás; 8 401 468 számú japán szabadalmi leirés). Azt találtuk, hogy a 6-fluor-l-(metil-amino)-7-(4-metil-piperazino)-4-oxo-l,4-dihidro-kinolin-3-karbonsav enyhébb reakciókörülmények között rövidebb reakcióidő mellett, jobb hozammal állítható elő, ha 1-metil-piperazint az új I általános képletű vegyületekkel reagáltatjuk. Az I általános képletű vegyületek (melyben R és R1 jelentése halogénatora, vagy 2-6 szénatomszámú alifás alkanoiloxi-csoport oly módon állíthatók elő, hogy a. ) egy (H) vagy (III) általános képletű kinolin-3-karbonsavat (IV) képletű fluorbórsavval vagy az V általános képletű trihalogénboréttal (mely képletben X jelentése fluor-, klór- vagy brómatom), reagáltatunk, vagy b. ) egy (II) vagy (III) általános képletű kinolin-származékot (mely képletben R2 jelentése hidrogénatom, vagy 1-4 szénatomszámú alkilcsoport) egy VI általános képletű triaciloxiborát származékkal (mely képletben R4 jelentése a fent megadott) reagáltatunk. V általános képletű vegyületként bórtrifluoridot, bórtribromidot, bórtrikloridot, vagy ezek komplexeit, vagy vizes oldatait alkalmazhatjuk. Előnyösen alkalmazhatjuk az éterekkel és alkoholokkal képzett komplexeket, Így bórtrifluorid tetrahidrofuránnal, dietil-éterrel, metanollal, propanollal képzett komplexeit. Kivánt esetben alkalmazhatjuk a bórtrihalogenid alifás szénhidrogénekkel, például hexánnal, halogénezett szénhidrogénekkel, Így diklór-metánnal vagy karbonsavakkal, igy ecetsavval, trifluoroecetsavval, propionsavval képzett oldatait. A IV általános képletű bórsavat az V általános képletű bórtrihalogenidet, vagy a VI általános képletű vegyületet 1-50 mól arányban, előnyösen 1-5 mól arányban alkalmazhatjuk a II képletű vagy III általános képletű vegyületekkel történő reakcióknál. Kivánt esetben azonban ettől eltérő mólarányt is választhatunk. A reakciókat, kívánt esetben oldószer jelenlétében is végezhetjük. Oldószerként viz ít, ketont, például acetont, metil-etil-ketont, szénhidrogéneket, például hexánt, benzolt, toluolt, étereket, így dietil-étert, dioxánt, tetrahidrofuránt, szerves savakat, ecetsavat, propionsavat, trifluor-ecetsavat alkalmazhatunk. A reakciókat kivánt esetben szobahőmérsékleten hajtjuk végre. A reakcióhőmérséklet emelésével rövidebb reakcióidő alkalmazására nyílik lehetőség. Az egyes reakciókat előnyösen szobahőmérséklet és 150 °C közötti hőmérsékleten hajtjuk végre. A választott reakcióhömérséklet függ az adott oldószertől is. A képződött I általános képletű vegyületek spontán, vagy hűtésre kiválnak a reakcióelegyból, így például szűréssel eltávolithatók. Eljárásunk további részleteit a példákban ismertetjük anélkül, hogy találmányunkat a példákra korlátoznánk. Példák 1. 5 g Etil-6-fluor-l-(N-formil-N-metil-amino)-7-klór-4-oxo-l,4-dihidro-kinolin-3- -karboxilátot 25 ml 50 vegyesszézalékos hidrDgén-fluorbórsav vizes oldatában 4 órát 90- -35 °C-on kevertetjük. Másfél óra elteltével fokozatosan kristálykiválás kezdődik. A reakcióelegyet szobahőmérsékletre hütjük, majd jégszekrénybe téve az elegyet egy éjszakén át kristályosodni hagyjuk. A kivált kristályokat másnap szűrjük, kevés vízzel mossuk, ijy 4,55 g (93,4%) [6-fluor-7-klór-l(metil-- amino J-4-OXO-1,4-dihidro-kinolin-3-kar bonsav-difluorbórsav/anhidridet kapunk, amely 277 °C-on bomlik. / » Analízis a C11H7BF3CIN2O3 képlet alapján: Számított: C=41,48%; H=2,21%; N=8,79%. Talált: C=41,59%; H=2,34%; N=8,58%. 2. 5 g 6-Fluor-7-klór-l-(metil-amino)-4-- 3XO-1,4-dihidro-kinolin-3-karbon8avat 25 ml 50 vegyesszázalékos hidrogén-fluorbórsav vizeB oldatában 2 órát 80-90 °C-on kevertetink. Háromnegyed óra elteltével kristálykiválás kezdődik. A reakcióelegyet előbb szobahőmérsékletre hűtjük, majd két órát 0 °C-3n hagyjuk kristályosodni. A kivált kristályokat szűrjük, kevés vízzel mossuk. így 4,95 g (84,5%) [6-fluor-7-klór-l-(metil-amino)-4-oxo-l,4-dihidro-kinolin-3-karbonsav- difluorbórsav/-anhidridet kapunk, mely 277 °C-on bomlik és az 1. példa szerint készült termék bármely arányú mennyiségével elkeverve bomléspont depresszió nem lép fel. 3. 1,42 g Bórsav és 10,7 g propionsav-anhidrid elegyét 15 percig 100 °C-on kevertetjük', majd a reakcióelegy hőmérséletét forráspontig emeljük. Fél óra elteltével a re-5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65 3
