196414. lajstromszámú szabadalom • Eljárás új 1H,3H-pirrolo-[1,2-c]tiazol származékok előállítására
15 196414 16 A 7-(klór-formil)-3-(3-piridil)-lH,3H-pirrolo[l,2-c]tiazol-hidrokloridot a 0 115 979. sz. európai szabadalmi leírásban ismertetett módszerrel állítottuk elő. 9. példa: N- (4-metil-2-pii-idil)-3- (3-piridil )~1H, 3H- pirrolo[l,2-c]tiazol-7-karboxamid előllitésa 100 cm3 dioxánban feloldottunk 2,15 g 2-amino-4-metil-piridint és 4,05 g trietil-amint, majd az oldatot felmelegitettük 65 °C körüli hőmérsékletre. Az oldathoz 20 perc alatt hozzáadtunk 6 g 7-(klór-formil)-3-(3- -piridil)-lH,3H-pirrolo[l,2-c]tiazol-hidrokloridot, miközben a reakcióelegy hőmérsékletét 65 °C és 72 °C között tartottuk. A kapott szuszpenziót először 100 °C körüli hőmérsékleten 5 óra 45 percen keresztül, majd 20 °C körüli hőmérsékleten 16 órán keresztül kevertettük. Az oldószert csökkentett nyomáson (2,7 kPA-on) és 60 °C körüli hőmérsékleten elpárologtattuk és a maradékot feloldottuk 250 cm3 metilén-kloridban. A kapott oldatot először 100 cm3 desztillált vízzel egyszer, majd 100 cm3 4 normál vizes nátrium-karbonát-oldattal szintén egyszer, végül összesen 450 cm3 desztillált vízzel háromszor mostuk, vízmentes magnézium-szulfáton szárítottuk, majd hozzáadtunk az oldathoz 0,5 g szenet az elszíneződést okozó szennyeződések eltávolítása céljából. Az oldatot szűrést követően szárazra pároltuk csökkentett nyomáson (2,7 kPA-on) és 50 °C körüli hőmérsékleten. Ilyen módon 4,8 g nyersterméket kaptunk, amelyet feloldottunk 50 cm3 forrásban lévő acetonitrilben. A kapott oldathoz hozzáadtunk 0,5 g szenet az elszíneződést okozó szennyeződések eltávolítása céljából, majd az oldatot melegen szűrtük. A szűrletet 4 °C körüli hőmérsékleten tartottuk egy óra hosszat. A keletkezett kristályokat szűréssel elválasztottuk, összesen 10 cm3 mennyiségű, 4 °C-ra lehűtött acetonitrillel kétszer mostuk, majd csökkentett nyomáson (2,7 kPA-on), 20 °C körüli hőmérsékletn, kálium-karbonát-pasztillák jelenlétében szárítottuk. Ilyen módon 1,5 g N-(4-metil-2-piridil)-3-(3-piridil)-lH,3H-pirrolo[l,2-c]tiazol-7-karboxamidot kaptunk, 163 °C-on olvadó, kristályos paszta formájában. A 7- (klór-for mil )-3- (3-piridil)- 1H ,3H-pirrolo[l,2-c]tiazol-hidrokloridot a 0 115 979. sz. európai szabadalmi leírásban ismertetett eljárással állítottuk elő. 10. példa: (+)N-(4-metil-2-piridil)-3- (3-piridil)-lH, 3H-pirrolo[l,2-c]tiazol-7-karboxamid előállítása 300 cm3 dioxánban feloldottunk 4,3 g 2- -amino-4-metil-piridint és 8,1 g trietil-amint, majd az oldatot 60 °C körüli hőmérsékletre melegítettük. Az oldathoz 5 perc alatt hozzá- 5 actunk 12 g (+)3-(3-piridil)-lH,3H-pirrolo:l,2-c]tiazol-7-karbonsav-klorid-hidrokloridc t, miközben a hőmérsékletet 65 °C és 72 °C közötti értéken tartottuk. A kapott szuszpenziót először 100 °C körüli hőmérsék- 10 létén 7 óra hosszat, majd 20 °C körüli hőmérsékleten 16 óra hosszat kevertettük, majd az oldószert csökkentett nyomáson (2,7 kPa-cn) és 60 °C körüli hőmérsékleten elpárologtattuk és a maradékot feloldottuk 500 cm3 15 metilén-kloridban. A kapott oldatot összesen . 300 cm3 desztillált vízzel kétszer, összesen 200 cm3 telített vizes nátrium-hidrogén-karbonát-oldattal szintén kétszer, majd összesen 300 cm3 desztillált vízzel ugyancsak kétszer 20 mostuk, ezt követően vízmentes magnézium-szulfáton szárítottuk. Az oldathoz hozzáadtunk 0,5 g szenet az elszíneződést okozó szennyeződések elávolítósa céljából, majd szűrés után az oldatot csökkentet nyomáson 25 (2,7 kPa-on) és 60 °C körüli hőmérsékleten szárazra pároltuk. Ilyen módon 13,3 g nyersterméket kaptunk, amelyet feloldottunk 140 cm3 forrásban levő acetonitrilben. A kapott oldathoz hozzáadtunk 0,5 g szenet az 30 elszíneződést okozó szennyeződések eltávolítása érdekében, majd melegen szűrtük az oldc tot. A szűrletet 20 °C körüli hőmérsékleten tartottuk 2 óra hosszat. A kivált kristályokat szűréssel eltávolitottuk, majd először össze- 35 sen 75 cm3 acetonitrillel háromszor, ezt követően összesen 90 cm3 dietil-éterrel szintén háromszor mostuk és csökkentett nyomáson (2,7 kPa-on), 20 °C körüli hőmérsékleten, kálium-karbonát-pasztillák jelenlétében szárí- 40 tottu. Ilyen módon 3,1 g (+)N-(4-metil-2-piriiil)-3-(3-piridil)-lH,3H-pirolo[l,2-c]tiazol-7- -1arboxamidot kaptunk, 174 °C-on olvadó, kristályos paszta formájában. 45 (oC)20 d = +82°±0,9°; c = 1,09, dimetil-formamidban. (+) 3-(3-piridil)-lH,3H-pirrolo[l,2-c]tiazol-7-karbonsav-klorid-hidrokloridot a következő módon állítottunk elő: 50 52,1 g tionil-klorid 0,1 cm3 dimetil-formamid és 290 cm3 1,2-diklór-etén elegyében szuszpendáltunk 20,9 g {+)—3—(3—piridil)— -lH,3H-pirolo[l,2-c]tiazol-7-karbonsavat, majd 55 a kapott szuszpenziót 80 °C körüli hőmérsékleten tartottuk 3 óra hosszat. Az elegyet 20 °C körüli hőmrsékletre hűtöttük és a kivált kristályokat szűrései eltávolitottuk, öszszesen 150 cm3 1,2-diklór-etánnal háromszor, 60 összesen 150 cm3 dietil-éterrel ugyancsak háromszor mostuk, majd csökkentett nyomáson (2,7 kPa-on), 20 °C körüli hőmérsékleten szárítottuk. Ilyen módon 24,5 g (+)—3—(3—piri— di’ )-lH,3H-pirrolo[ l,2-c]tiazol-7-karbonsav- 65 9
