196414. lajstromszámú szabadalom • Eljárás új 1H,3H-pirrolo-[1,2-c]tiazol származékok előállítására
13 196414 14 7. példa: N-(6-etil-2-piridil)-3-(3-piridil)-lH,3H-pirrolo[ l,2-c]tiazol- 7-karboxamid előállítása 150 cm3 dioxánban feloldottunk 2,45 g 2-amino-6-etil-piridint és 4,05 g trietil-araint, majd a kapott oldatot 68 °C körüli hőmérsékletre melegítettük. Az oldathoz 5 perc alatt hozzáadtunk 6 g 7-(klór-formil)-3-(3-piridil)- _ - 1H ,3H-pirrolo[ 1,2-c ] tiazol-hidrokloridot, miközben a hőmérsékletet 68 °C és 75 °C közötti hőmérsékleten tartottuk. A kapott szuszpenziót először 100 °C körüli hőmérsékleten 6 óra 15 percen keresztül, majd 20 °C körüli hőmérsékleten 16 órán kereszetül kevertettük, majd az oldószert csökkentett nyomáson (2,7 kPa-on), 60 °C körüli hőmérsékleten elpárologtattuk és a maradékot feloldottuk 300 cm3 metilén-kloridban. A kapott oldatot összesen 300 m3 desztillált vízzel kétszer, összesen 300 cm3 2 normál vizes nátrium-karbonát-oldattal ugyancsak kétszer, majd összesen 300 cm3 desztillált vízzel szintén kétszer mostuk, vízmentes magnézium-szulfáton szárítottuk, majd az oldathoz hozzáadtunk 0,5 g szenet a benne levő, elszíneződést okozó szennyezések eltávolítása céljából. Az oldatot szűrtük és a szürletet csökkentett nyomáson (2,7 kPa-on) és 60 °C körüli hőmérsékleten szárazra pároltuk. Ilyen módon 6,5 g nyersterméket kaptunk, amelyet feloldottunk 75 cm3 forrásban levő acetonitrilben. A kapott oldathoz hozzátettünk 0,5 g szenet a benne levő, elszíneződést okozó szennyeződések eltávolítása céljából, majd az oldatot melegen szűrtük. A szűrletet 4 °C körüli hőmérsékleten tartottuk 16 óra hoszszat. A keletkezett kristályokat szűréssel eltávolitottuk, összesen 10 cm3, 4 °C körüli hőmérsékletre lehűtött acetonitrillel kétszer, majd összesen 90 cm3 dietil-éterrel háromszor mostuk, ezután csökkentett nyomáson (2,7 kPA-on), 20 °C körüli hőmérsékleten, kálium-karbonát-pasztillák jelenlétében szárítottuk. Ilyen módon 2,3 g N-(6-etil-2-piridil)~ -3-(3-piridil)-lH,3H-pirrolo[l,2-c]tiazol-7-karboxamidot kaptunk, 150 °C-on olvadó, kristályos paszta formájában. A 2-amino-6-etil-piridin a S. J. Childress és J. V. Scudi által ismertetett eljárással [J. Org. Chem., 23. 67 (1958)] állítható elő. A 7-(klór-fórnál )-3-(3-piridil)-lH,3H-pirrolo[l,2-c]-tiazol-hidrokloridot a 0 115 979. sz. európai szabadalmi leírásban ismertetett eljárással állítottuk elő. 8. példa: N-(3-metil-l-naftil)-3-(3-piridil)-lH,3H-pirrolof 1,2-cJtiazol- 7-karboxamid előállítása 200 cm3 dioxánban feloldottunk 3,9 g 3- -metil-l-naftil-amint és 6,1 g trietil-amint, irajd a keletkezett oldatot 70 °C körüli hőmérsékletre melegítettük. Az oldathoz 5 perc a'att hozzáadtunk 6 g 7-(klór-formil)-3-(3- -piridil)- 1H ,3H-pirrolo[ 1,2-c ] tiazol- hid rokloridot, miközben a reakcióelegy hőmérsékletét 71 °C és 76 °C között tartottuk. A kapott szuszpenziót először 100 °C körüli hőmérsékleten 7 óra hosszat, majd 20 °C körüli hőmérsékleten 16 óra hosszat kevertettük, majd az oldószert csökkentett nyomáson (2,7 kPa-:>n), 60 °C körüli hőmérsékleten elpárologtattuk. A maradékot feloldottuk 500 cm3 métáén-kloridban és a. kapott oldatot összesen 4)0 cm3 desztillált vízzel kétszer, összesen 410 cm3 2 normál vizes nátrium-karbonát-oldattal ugyancsak kétszer, majd összesen 410 cm3 desztillált vízzel szintén kétszer mostuk, vízmentes magnézium-szulfáton szárítottuk, majd az oldathoz hozzáadtunk 0,5 g szenet az elszíneződést okozó szennyezódés jk eltávolítása érdekében. Az oldatot szűrist követően csökkentett nyomáson (2,7 kPa-on) és 60 °C körüli hómésékleten szárazra pároltuk. Ilyen módon 7,6 g anyagot kaptunk, amelyét egy 6 cm átmérőjű, 480 g 0.02-0,045 mm-es részecskékből álló szilicium- iioxiddal megtöltött kolonnában kromatografaltunk. Eluálószerként etil-acetát és ciklohexán elegyét használtuk fel 0,4 bar (41 kPa) nyomáson. A frakciókból 200 cm3-t gyűjtöttünk össze olyan módon, hogy a 80:20 térfogitarányú etil-acetát/ciklohexán eleggyel vágzett eluálás során az első 14 frakciót elvetettük. A 80:20 térfogatarányú etil-acetí.t/ciklohexán eleggyel végzett eluálás során kaletkezett következő 11 frakciót, valamint az etil-acetáttal végzett eluálás során keletkezett következő 7 frakciót összegyűjtöttük én csökkentett nyomáson (2,7 kPa-on) szárazra pároltuk, miközben a hőmérsékletet 60 °C körüli értéken tartottuk. Ilyen módon 6.8 g nyersterméket kaptunk, amelynek az olvadáspontja 170 °C. Ezt a nyersterméket feloldottuk 50 cm3 forrásban levő acetonitrilbín. A kapott oldathoz hozzáadtunk 0,5 g szenet az elszíneződést okozó szennyeződések eltávolítása céljából, majd az oldatot melegen szűrtük. A kapott szűrletet 4 °C körüli hőmérsékleten tartottuk 16 óra hosszat. A k áetkezett kristályokat szűréssel elválasztottuk és összesen 30 cm3 acetonitrillel kétszer, majd összesen 90 cm3 dietil-éterrel háromszor mostuk, ezután csökkentett nyomáson (2,7 kPa-on), 20 °C körüli hőmérsékleten, kálium-karbonát-pasztillák jelenlétében száritettük. Ilyen módon 3,5 g N-(3-metil-l-naftil)—3— (3-piridil)- 1H ,3H-pirrolo[ 1,2-c Jtiazol-7- -karboxamidot kaptunk, 172 °C-on olvadó, halvány sárga kristályok formájában. 3-metil-l-naftil-amin-hidrokloridot N. P. B JU-HOI, M. MANGANE és P. JACQUIGNON eljárása szerint [J. Chem. Soc., C, 662 (1967)] lehet előállítani. 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65 8
