196414. lajstromszámú szabadalom • Eljárás új 1H,3H-pirrolo-[1,2-c]tiazol származékok előállítására
9 196414 10 kaptunk, 198 °C-on olvadó, nyersgyapjú-színü kristályok alakjában. 2-amino-6-fluor-piridint a 2 078 738. sz. brit szabadalmi leírásban ismertetett eljárással állítottuk elő. A 7-(klór-formil)-3-(3-piridil)-lH,3H-pirrolo[l,2-c]-tiazol-hidrokloridot a 0 115 979. sz. európai szabadalmi leírásban ismertetett eljárással állítottuk elő. 3. példa: N-(6-metil-2-piridil)-3-(3-piridil)-lH,3H--pirrolo[l,2-c]tiazol-7-karboxamid előállítása 130 cm3 dioxánban feloldottunk 2,2 g 2- -amino-6-pikolint és 4,05 g tritil-amint, majd az oldatot 60 °C körüli hőmérsékletre melegítettük. Az oldathoz hozzáadtunk 5 perc alatt 6 g 7-(klór-formil)-3-(3-piridil)-lH,3H-pirrolo[l,2-c]-tiazol-hidrokloridot, miközben az oldat hőmérsékletét 60 °C és 66 °C közötti hőmérsékleten tartottuk. A kapott szuszpenziót 100 °C körüli hőmérsékleten 7 óra 30 percen keresztül, majd 20 °C körüli hőmérsékleten 16 órán keresztül kevertettűk. Az oldószert csökkentett nyomáson (2,7 kPa-on) és 60 °C körüli hőmérsékleten elpárologtattuk, a maradékot feloldottuk 300 cm3 metilén-kloridban és a kapott oldatot összesen 300 cm3 desztillált vízzel kétszer, összesen 300 cm3 2 normál vizes nátrium-karbonát-oldattal ugyancsak kétszer, majd összesen 300 cm3 desztillált vízzel szintén kétszer mostuk, majd magnézium-szulfáton (vízmentesen) szárítottuk és hozzáadtunk az oldathoz 0,5 g szenet az elszíneződést okozó szennyeződések eltávolítására. Az oldatot szűrtük és a szűrletet szárazra pároltuk csökkentett nyomáson (2,7 kPa-on) és 60 '°C körüli hőmérsékleten. Ilyen módon 5,6 g nyersterméket kaptunk, amelyet feloldottunk 60 cm3 forrásban lévő acetonitrilben. A kapott oldathoz hozzáadtunk 0,5 g szenet az elszíneződést okozó szennyeződések eltávolitása érdekében, majd az oldatot melegen szűrtük. A szűrletet 4 °C körüli hőmérsékleten tartottuk 2 órán keresztül. A keletkezett kristályokat szűréssel távolítottuk el, majd a kristályokat összesen 20 cm3, 4 °C-ra hűtött acetonitrillel kétszer és összesen 50 cm3 dietil-éterrel ugyancsak kétszer mostuk, majd csökkentett nyomáson (2,7 kPa-on), 20 °C körüli hőmérsékleten, kálium-karbonát-pasztillák jelenlétében szárítottuk. Ilyen módon 2,5 g N-(6-metil-2-piridil)-3-(3-piridil)-lH,3H-pirrolo[l,2-c]tiazol-7- -karboxamidot kaptunk, 162 °C-on olvadó, világos nyersgyapjú-szinű kristályok formájában. A 7-(klór-formil)-3-(3-piridil)-lH,3H-pírrolo[l,2-c]tiazol-hidrokloridot a 0 115 979. sz. európai szabadalmi leírásban ismertetett eljárással állítottuk elő. 6 4. példa: N- (6-metoxi-2-piridilj-3-( 3-piridil)-lH, 3H-pirrolo[l,2-c]tiazol-7-karboxamid előállítása 80 cm3 dioxánban feloldottunk 2,5 g 2-- amino-6-metoxi-piridint és 4,5 g trietil- amint, majd az oldatot mintegy 40 °C-ra melegítettük. Az oldathoz 15 perc alatt hozzáadtunk 6 g 7-(klór-formil)-3-(3-piridU)- lH,3H-pirrolo[l,2-c]tiazol-hidrokloridot, miközben az oldat hőmérsékletét 40 °C körüli hőmérsékleten ^ártottuk. A kapott szuszpenziót először 100 °C körüli hőmérsékleten keertettük 6 óra hosszat, majd 20 °C körüli hőmérsékleten 12 óra hosszat. Az oldószert clpárologtattuk csökkentet nyomáson '2,7 kPa-on) és 60 °C körüli hőmérsékleten. A maradékot feloldottuk 300 cm3 metilén-klo■idban és a kapott oldatot öszesen 200 cm3 desztillált vízzel kétszer, összesen 200 cm3 2 ionnál vizes nátrium-karbonát-oldattal ugyancsak kétszer, majd összesen 500 cm3 desztillált vízzel ötször mostuk és vízmentes nátrium-szulfát felett szárítottuk. Az oldathoz hozzáadtunk 0,5 g szenet az elszíneződést okozó szennyeződések eltávolítása érdelében, majd az oldatot szűrtük és csökkentett nyomáson (2,7 kPa-on), 50 °C körüli hönérsékleten szárazra pároltuk. Ilyen módon 5,6 g anyagot kaptunk, amelyet 6 cm átmérőjű, 480 g 0,04-0,063 mm-es szemcsenagyságú ízilicium-dioxiddal megtöltöttük oszlopon cromatografáltunk. Az eluálást etíl-acetát és metanol 95:5 térfogatarányú elegyével végeztük 0,4 bar (41 kPa) nyomáson, 75 cm3 mennyiségű frakciót összegyűjtve. Az első 9 frakciót elvetettük. A következő 6 frakciót Bgyesitettük és csökkentett nyomáson (2,7 kPa-on), 50 °C körüli hőmérsékleten szárazra pároltuk. Ilyen módon 3,6 g nyersterméket kaptunk, amelyeknek az olvadáspontja 151 °C. A nyersterméket feloldottuk 50 cm3 forrásban levő etanolban. A kapott oldathoz hozzáadtunk 0,5 g szenet az elszíneződést okozó szennyeződések eltávolítása érdekében, majd az oldatot melegen szűrtük. A kapott szűrletet 4 °C körüli hőmérsékleten tartottuk két óra hosszat. A keletkezett kristályokat szűréssel elválasztottuk, összesen 10 cm3 4 °C hűtött etanollal kétszer, összesen 20 cm3 dietil-éterrel ugyancsak kétszer mostuk, majd csökkentett nyomóson (2,7 kPa-on), 20 °C körüli hőmérsékleten, kálium-karbonát-pasztillák jelenlétében szárítottuk. Ilyen módon 3 g N-(6-metoxi-2-piridil)-3-(3-piridil)-lH,3H-pirrolo[l,2-c]tiazol-7- -karboxamidot kaptunk, 154 °C-on, fehér kristályok formájában. A 2-amino-6-metoxi-piridint A. F. Bickel és J. P. Wibaut eljáráséval (Rec. Trav. Chim., 65. 65 (1946)] lehet előállítani. 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65
