196411. lajstromszámú szabadalom • Eljárás kinolin-származékok és azokat tartalmazó gyógyászati készítmények előállítására
9 196411 10 A találmányunk szerinti eljárással előállított kinolin-származékokat betegségek különösen bakteriális fertőzések - kezelésére és megelőzésére alkalmazhatjuk közvetlen vagy késleltetett hatóanyagleadást biztositó, orális, rektális vagy parenterális adagolásra alkalmas gyógyászati készítmények alakjában. A gyógyászati készítmények szokásos szerves vagy szervetlen inert hordozóanyagokat (pl. vizet, zselatint, gumiarábikumot, tejcukrot, keményítőt, magnézium-sztearátot, talkumot, növényi olajokat, polialkilén-glikolokat, vazelint stb.) tartalmazhatnak. A hatóanyag szilárd (pl. tabletta, drazsé, kúp, kapszula), félszilárd (pl. kenőcs) vagy folyékony (pl. oldat, szuszpenzió vagy emulzió) alakban készíthető ki. A készítmények adott esetben sterilezhetók és/vagy további segédanyagokat (pl. konzerváló-, stabilizáló-, nedvesítő vagy emulgeálószereket, izjavitó adalékokat, az ozmózisnyomás változását előidéző sókat vagy puffereket) tartalmazhatnak. A gyógyászati készítményeket a szakember által jólismert módszerekkel állíthatjuk elő a hatóanyag és gyógyószatilag alkalmas, inert, nem-toxikus hordozóanyagok összekeverése és a keverék galenikus formára hozása útján. Az (I) általános képletű vegyületek dózisa - csupán iránymutató jelleggel - általában 10 jug-100 rag/kg, előnyösen kb. 4 mg/kg testsúly/nap érték. Eljárásunk további részleteit az alábbi példákban ismertetjük anélkül, hogy találmányunkat a példákra korlátoznánk. 1. példa 1A) 0,165 g (0,44 millimól) l-etil-6-fluor-l,4,8,9,10,ll,lla,12-oktahidro-4-oxo-pirazino-[l\2’:4,5][l,4]oxazino[3,2-h]kinolin-3-karbonsav-etil-észter, 10 ml etanol és 7,5 ml 0,1 n nátrium-hidroxid-oldat elegyét 70 °C-on 90 percen ét keverjük. Az oldatot 7,5 ml 0,1 n sósavval semlegesítjük, az etanolt vákuumban eltávolítjuk, a szilárd terméket szűrjük, mossuk és szárítjuk. 120 mg 1-etil-6-fluor-l,4,8,9,10,ll,lla,12-oktahidro-4-oxo-pirazino-[l’,2’:4,5][l,4]oxazino[3,2- -h]kinolin-3-karbonsavat kapunk. Op.: 266- -268 °C. 1B) A kiindulási anyagként felhasznált észtert a következőképpen állíthatjuk elő: lBa) 3,9 g (22,5 millimól) 2,3-difluor-6- -nitro-fenol, 7,1 g (27 millimól) trifeníl-foszfin és 8 g (0,27 millimól) l,4-dibenzil-2-(hidroxi-metil)-piperazin 250 ml tetrahidrofuránnal képezett oldatához keverés közben 4,7 g (27 millimól) azadikarbonsav-dietil-észter és 15 ml tetrahidrofurán oldatát csepegtetjük 15 °C-on. A sárga reakcióoldatot 3 órán át szobahőmérsékleten továbbkeverjük, majd bepároljuk. Az olajos maradékot több részletben, összesen 2 liter forró n-hexánnal kikeverjük. A hexános oldatot elválasztjuk és lehűtjük. A kiváló trifenil-foszfin-oxidot szűrjük, a szűrletet bepároljuk, a maradékot kovasavgélen kromatograféljuk és 1:1 arányú éter/n-hexán eleggyel eluáljuk. Az eluátumból 7,4 g l,4-dibenzil-2-[(6-nitro-2,3-difluor-fenoxi)-metil]-piperazint nyerünk. Barna olaj. lBb) 7,1 g (15,7 millimól), az lBa) bekezdés szerint előállított termék, 108 ml jégecet és 36 ml víz oldatéhoz keverés közben szobahőmérsékleten részletekben 19 g (0,29 g-atom) cinkport adunk. A hőmérséklet 40 °C-ra emelkedik. A reakcióelegyet egy órán ét 50 °C-on keverjük és a meleg szuszpenziót leszűrjük. A lehűtött szűrletet 300 ml éterrel elegyítjük. A fehér csapadékot elválasztjuk és kidobjuk; az oldatot szárazra pároljuk. Az olajos maradékot vízben felveszszük, a pH-t tömény nátrium-hidroxid-oldattal 5-re állítjuk be és éterrel extrahéljuk. Az éteres fázisokat egymásután 5%-os nátrium-hidrogén-karbonát-oldattal és vízzel mossuk, szárítjuk és bepároljuk. A visszamaradó olajat kovasavgélen történő kromatografálással és 1:1 arányú éter/n-hexán eleggyel végzett eluálással tisztítjuk. Barnás olaj alakjában 6,0 g l,4-dibenzil-2-[(6-amino-2,3-difluor-fenoxi)-raetil]-piperazint kapunk. lBc) 4,3 g (10,2 millimól), az lBb) példa szerint előállított termék és 2,4 g (11,2 millimól) etoxi-metilén-malonsav-dietil-észter elegyéből 110 °C-os fürdőhőmérsékleten 40 perc alatt etanolt desztillálunk le. A reakcióelegyet lehűtjük. Etanolos átkristályosítás után 5,0 g {2-[(l,4-díbenzil-2-piperazinil)-metoxi]-3,4-difluor-anilino}-metilén-malonsav-dietil-észtert kapunk, op.: 109-110 °C. lBd) 4,4 g (7,4 millimól), az lBc) példa szerinti előállitott termék és 30 g etil-polifoszfát elegyét 10 órán ét nitrogén alatt 100 °C-on keverjük. A reakcióelegyet jegesvízzel hűtés közben elegyítjük és a pH-t 4 n nátrium-hidroxid-oldattal 8-ra állítjuk be. A szilárd anyagot szűrjük és jégecet/n-hexán elegyből kristályosítjuk. A kapott 8—[l,4—di— benzil-2-piperazinil)-metoxi]-6,7-difluor-l,4- -dihidro-4-oxo-kinolin-karbonsav 158-159 °C-on olvad. lBe) 1,38 g (2,4 millimól), az lBd) példa szerint előállított termék, 0,85 g kálium-karbonát és 1,94 g (12 millimól) etil-jodid 14 ml dimetil-formamiddal képezett elegyét 2,5 órán át 80 °C-on keverjük. A szervetlen sókat kiszűrjük, a szűrletet bepároljuk, a bepárlási maradékot szilikagélen kromatograféljuk és 3:1 arányú etil-acetát/hexán eleggyel eluáljuk. A kapott 8-[(l,4-dibenzil-2-piperazinil)metoxi)-6,7-difluor-l-etil-l,4-dihidro-4-oxo-kinolin-3-karbonsav-etil-észter 121-122 °C-on olvad (éter-petroléter-elegy bői való kristályosítás után). lBf) 0,5 g (0,86 millimól), az lBe) példa szerint előállitott terméket 10 ml jégecetben 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65 6
