196411. lajstromszámú szabadalom • Eljárás kinolin-származékok és azokat tartalmazó gyógyászati készítmények előállítására
11 196411 12 0,5 g 5%-os palládium/szén katalizátor jelenlétében 10 bar hidrogénnyomás alatt 25 °C-on 240 percen át hidrogénezünk. A katalizátort szűrjük és 10 ml jégecettel utánmossuk. Az oldószert 25 °C-on 0,4 mBar nyomáson eltávolítjuk. A maradékot 10 ml acetonitrilben felvesszük és 45 percen ét visszafolyató hütó alkalmazása mellett forraljuk. A kapott szuszpenziót 0 °C-ra hűtjük és szűrjük. A szilárd anyagot 2 ml vízben oldjuk és a pH-t 0,1 n nátrium-hidroxid-oldattal 8-ra állítjuk be. A kiváló terméket szűrjük, mossuk és szárítjuk. A kapott l-etil-6-fluor-l,4,8,9,10, ll,lla,12-oktahidro-4-oxo-pirazino-[l’,2’:4,5] [l,4)oxazino[3,2-h]kinolin-3-karbonsav-etil-észter 266-268 °C-on olvad. 2. példa 2A) 0,24 g (0,61 millimól) l-etil-6-fluor-l,418,9,10,ll,lla,12-oktahidro-10-metil-4-oxo-pirazino[l’,2’:4,5Hl,4]oxazino[3,2-h]-kinolin-3-karbonsav-etil-észter, 15 ml etanol és 6,8 ml 0,1 n nátrium-hidroxid-oldat elegyét 85 °C-on egy órán át keverjük. A reakcióoldatot 6,8 ml 0,1 n sósavval semlegesítjük, bepároljuk, a szilárd maradékot szűrjük és etanolból kristályosítjuk. A kapott l-etil-6- -fluor-l,4,8,9,10,ll,lla,12-oktahidro-10-metil-4-oxo-pirazino[l’,2’:4,5]( l,4joxazino[3,2-h]kinolin-3-karbonsav 270 °C felett olvad. 2B) A kiindulási anyagként felhasznált észtert a kővetkezőképpen állíthatjuk elő: 0,6 g (16 millimól) l-etil-6-fluor-l,4,8,9, 10,ll,lla,12-oktahidro-4-oxo-pirazino-[l’,2’:4, 5][l,4]oxazino[3,2-hlkinolin-3-karbonsav-etilészter [lBf/példa] és 40 ml aceton oldatához 0,33 g (24 millimól) vízmentes káliumkarbonátot és 0,34 g (24 millimól) metil-jodidot adunk. A szuszpenziót 90 percen át szobahőmérsékleten keverjük, szűrjük és a szűrletet bepároljuk. A maradékot tisztítjuk. A kapott l-etil-6-fluor-l,4,8,9,10,ll,lla,12-oktahidro-10-metil-4-oxo-pirazino-[l’,2’:4,5} [ l,4]oxazino[3,2-h]kinolin-3-karbonsav-etil-észter átkristályositás után 191-192 °C-on olvad. 3. példa A 2. példában ismertetett eljárással analóg módon 3a) l,10-dietil-6-fluor-l,4,8,9,10,ll,lla,12-ok-tahidro-4-oxo-pirazino[l’,2’:4,5][l,4]oxazino-[3,2-h]kinolin-3-karbonsav-etil-észterból (op.: 184-186 °C) l,10-dietil-6-fluor-l,4,8,9,10,ll,lla,12-oktahidro-4-oxo- pírazino[ l’,2’:4,5][l,4 )oxazino[ 3,2- -h]-kinolin-3-karbonsavat (op.: 261-264 °C); 3b) l-etil-6-fluor-l,4,8,9,10,ll,lla,12-oktahid ro-10- (p-nitro- benzil )-4 -oxo- pirazino[ l’,2':4,5][l,4]oxazino[ S^-hlkinolin-S-karbonsav-etil-észterből (op.: 182-183 °C) l-etil-6-fluor-l,4,8,9,10,ll,lla,12-oktahidro-10-(p-nitro-benzil)-4-oxo-pirazino[l’,2’:4,5]-[l,4]oxazino[3,2-h]kinolin-3-karbonsavat (op.: 240-243 °C) állítunk elő. 4. példa 4A) 0,364 g (1 millimól) 1-ciklopropil-6,8-difluor-l,4-dihidro-7-[(S)-2-(hidroxi-mei.il)-l-pirrolidinil]-4-oxo-kinolin-3-karbonsav és 8 ml dimetil-formamid oldatához 9,2 mg 55%-os nátrium-hidrid-diszperziót adunk. A hidrogénfejlödés befejeződése után 35 percen át 140 °C-on keverjük az elegyet, majd az oldószert eltávolítjuk, a maradékot vízben felvesszük, jégecettel pH 6-ra állítjuk be és szűrjük. Etanolos kristályosítás után 275 °C felett, bomlás közben olvadó (S)-4-ciklopropil-11-f luor-1,4,6a,7,8,9-hexahidro- l-oxo-6H- pirrolo[l’,2’:4,5][l,4]oxazino[3,2-h]kinolin-2- •karbonsavat kapunk. Op.: >275 °C (bomlás). MS: 344 (M+, 58%), 300 (100), 271 (12), 245 8), 216 (17), 189 (4), 158 (4), 41 (24). 4B) A kiindulási anyagot a kővetkezőképpen állítjuk elő: 3,1 g (0,01 mól) l-ciklopropil-l,4-dihidro-4-oxo-6,7,8-trifluor-kinolin-3-karbonsav-etil-észter és 3,03 g (0,03 millimól) L-prolinol 15 ml N-metil-pirrolidinnel képezett oldatát 2,5 órán át 80 °C-on keverjük. Az oldószert vákuumban ledesztilláljuk és az olajos maradékot etil-acetát és éter elegyéből kristályosítjuk. A kapott észtert az 1A/ példában ismertetett eljárással analóg módon elszappanosítjuk. A kapott l-ciklopropil-6,8-difluor-l,4-dihidro-7-[(S)-2-(hidroxi-metil)-l-pirro!idinil]-4-oxo-kinolin-3-karbonsav 209- -210 °C-on olvad. 5. példa A 4. példában ismertetett eljárással analóg módon járunk el, azonban L-prolinol helyett 3-hidroxi-L-prolinolt alkalmazunk. Az 1- -ciklopropil-6,8-difluor-1,4-dihidro-7-[ 2(S), 4(S)-4-hidroxi-2-(hidroxi-metil)-l-pirrolidinil]-4-oxo-kinolin-3-karbonsavon (op.: 250 °C felett, bomlás) keresztül 6a(S), 8(S )-4-ciklopropil-ll-fluor-l,4,6a, ?,8,9-hexahidro-8-hidroxi-l-oxo-6H-pirrolo[ l’,2’:4,5][ 1,4 ]oxazino[3,2-h]kinolin-2-kar bonsavat nyerünk, op.: 270 °C felett (bomlás). MS: 360 (M\ 30%), 316 (100), 267 (13), 247 (8), 245 (8), 217 (8), 101 (13). 6. példa A 4. példában ismertetett eljárással analóg módon 6a) l,4-dihidro-l-(p-fluor-fenil)-4-oxo-6, 7,8-trif luor-kinolin-3-kar bonsav-etil-észter bői kiindulva, a 6,8-difluor-l,4-dihidro-l-(p-flur> 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65 7
