196411. lajstromszámú szabadalom • Eljárás kinolin-származékok és azokat tartalmazó gyógyászati készítmények előállítására
3 196411 4 Találmányunk új kinolin-származékok és azokat tartalmazó gyógyászati készítmények előállítására vonatkozik. Találmányunk tárgya közelebbről eljárás (I) általános képletű új kinolin-származékok és savaddiciós sóik előállítására (a képletben Y és Z együtt -CHz-O- csoportot képeznek vagy Y jelentése hidroxi-metil-csoport és Z jelentése fluoratom; n értéke 1 vagy 0; X jelentése -NR- csoport; R jelentése hidrogénatomi 1-4 szénatomos alkilcsoport vagy nitrocsoporttal egyszeresen helyettesített benzilcsoport; R1 jelentése 3-5 szénatomos cikloalkilcsoport, 1-4 szénatomos monoalkil-amino-csoport, halogénatommal egyszeresen helyettesített fenilcsoport vagy adott esetben egy fluoratommal helyettesített 1-4 szénatomos alkilcsoport; és R2 jelentése hidrogénatom vagy - ha n értéke 0 - hidroxilcsoportot is képviselhet). A leírásban használt .1-4 szénatomos alkilcsoport” kifejezésen egyenes- vagy elágazóláncú csoportok értendők (pl. metil-, etil-, propil-, izopropil- vagy butilcsoport). Az R1 helyén lévő alkilezett aminocsoportok példájaként a monometil-amino-csoportot említjük meg. Az R1 helyén lévő fluorozott alkilcsoport pl. 2-fluor-etil-csoport lehet. Az R1 helyén levő cikloalkilcsoportok példáiként a ciklopropil- és ciklobutilcsoportot említjük meg. Az R1 helyén levő monohalogén-fenilcsoport előnyösen p-halogén-fenil-csoport, míg az R helyén lévő mononitro-benzil-csoport előnyösen p-nitro-benzil-csoport lehet. A halogén-helyettesítő előnyösen fluor- vagy klóratom lehet. Az (I) általános képletű vegyületek gyógyászatilag alkalmas savaddiciós sói gyógyászatilag alkalmas erős szervetlen vagy szerves savakkal (pl. sósavval, kénsavval, foszforsawal, metánszulfonsawal vagy p-toluol-szulfonsavval stb.) képzett sók lehetnek. Az (I) áltlalános képletű kinolin-származékok legalább egy aszimmetriás szénatomot tartalmaznak és enantiomerek, disztereomerek vagy keverékeik (pl. racemátok) alakjában lehetnek jelen. A találmányunk tárgyát képező eljárás szerint az (I) általános képletű vegyületeket és sóikat önmagában ismert módon úgy állíthatjuk elő, hogy valamely, az (I) általános képletű karbonsavaknak megfelelő kis szénatomszámú alkilésztert elszappanosítunk; és kívánt esetben egy kapott, Y helyén hidroxi-metil-csoportot és Z helyén fluoratomot tartalmazó (I) általános képletű vegyületet a megfelelő olyan (I) általános képletű vegyületté ciklizálunk, amelyben Y és Z együtt -CH2-0- csoportot képeznek; és/vagy adott esetben egy kapott (I) általános képletű vegyületet gyógyászatiig alkalmas savaddiciós sóvá alakítunk. Az eljárás szerinti az (I) általános képletű savnak megfelelő alkil-észtert - célszerűen etil-észtert - valamely bázissal (pl. szervetlen bázissal, mint pl. alkálifém- vagy alkáliföld fém-hí droxiddal vagy -karbonáttal) oldószerben (pl. kis szénatomszámú alkanolban, mint pl etanolban) melegítünk; a reakciót a reakcióelegy forráspontjáig hőmérsékletig hajthatjuk végre. Az Y helyén hidroxi-metil-csoportot és Z helyén fluoratomot tartalmazó (I) általános képletű karbonsavak a (III) általános képletnek felelnek meg (mely képletben R1, R2, X, R és n jelentése a fent megadott, Y’ jelentése —CH2— csoport és Z’ jelentése -0-). A (III) általános képletű karbonsavakat a megfelelő kis szénatomszámú alkil-észterek elszappanosításával állíthatjuk elő. A fenti kiindulási anyagként felhasznált észterek és új vegyületek, amelyek önmagában ismert módon, különösen előnyösen az alábbi módszerekkel vagy azokkal analóg módon állíthatók elő. A (II) általános képletű vegyületek egyrészről az Y és Z együttes helyén -CH2-O- csoportot tartalmazó (I) általános képletű vegyületek előállításánál felhasználható értékes közbenső termékek, másrészről maguk is hasznos farmakológiai aktivitással rendelkeznek, különösen antibakteriális hatást fejtenek ki. Az utólagos ciklizálást oldószerben (pl. dimetil-formamidban vagy dimetil-szulfoxidban), bázis (pl. nátrium-hidrid) jelenlétében, a reakcióelegy forráspontjáig terjedő hőmérsékleten való melegítés közben (pl. 130- -140 °C-on) végezhetjük el. Az elszappanosítóshoz felhasznált olyan kis szénatomszámú alkil-észtereket, ahol Y Z jelentése -CHí-O-csoport, oly módon állíthatjuk elő, hogy valamely (II) általános képletű karbonsavaknak (mely képletben X’ jelentése -NR- vagy -NQ’-csoport; Q és Q’ jelentése hidrogénatom vagy valamely nitrogén-védócsoport; R3 jelentése halogénatom és R4 jelentése hidrogénatom vagy R4 jelentése R1 jelentésével azonos és R1, R2, R, Y’, Z’ és n jelentése a fent megadott) megfelelő kis szénatomszámú alkíl-észterben az adott esetben jelenlevő nitrogén-védőcsoportokat lehajtjuk és a keletkező szekunder amint ciklizáljuk. A (II) általános képletű vegyületnek megfelelő alkil-észterekben a Q illetve Q’ helyén levő nitrogén-védőcsoport pl. benzilvagy p-nitro-benzil-csoport lehet. R3 előnyösen fluor- vagy klóratomot képvisel. Az eljárás során előbb az adott esetben jelenlevő Q és Q’ nitrogén-védőcsoportot hidrogenolitikus úton lehasítjuk és a keletkező szekunder amint célszerűen in situ intramolekuláris r.ukleofil szubsztitúciós reakciónak vetjük alá. A védócsoportok hidrogenolitikus lehasitását hidrogénező katalizátor (pl. palládium, 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65 3
