196411. lajstromszámú szabadalom • Eljárás kinolin-származékok és azokat tartalmazó gyógyászati készítmények előállítására

5

196411

6

szén hordozón) jelenlétében, savas közegben (pl. jégecetben) hajtjuk végre. Amennyiben kiindulási anyagként R3 helyén fluoratomot tartalmazó (II) általános képletü vegyületek észtereit alkalmazzuk, célszerűen oldószer- fi ként acetonitrilt használunk, s a reakcióelegy forráspontjáig terjedő hőmérsékleten (pl. 50-60 °C-on) dolgozunk, inig R3 helyén klóratomot tartalmazó (II) általános képletü vegyületek észtereinek alkalmazása esetén 10 célszerűen a reakcióelegy forráspontjáig terjedő hőmérsékleten (pl. 50-80 °C-on) dolgozhatunk.

Ezekbe, az egy vagy két nitrogénatomon helyettesitetlen észterekbe az R illetve R1 16 csoportot megfelelő ágens segítségével bevihetjük. E célra halogenidek (pl. jodidok, mint pl. etil-jodid), mezilátok vagy tozilátok alkalmazhatók. Az eljárásnál a két helyettesítendő nitrogénatom egyikét adott esetben át- 20 menetileg megvédhetjük - pl. a fentiekben tárgyalt nitrogén-védőcsoportok segítségével - és oldószerben (pl. dimetil-formamidban), bázis (pl. szervetlen bázisok, mint pl. alkálifém- vagy alkáliföldfém-hidroxidok vagy - 25 karbonátok, mint pl. kálium-karbonát) jelenlétében, melegítés közben (pl. 80 °C-on) dolgozhatunk.

A fenti, kiindulási anyagként felhasznált észterek is új vegyületek, amelyek önmagé- 30 ban ismert módon, különösen előnyösen az alábbi módszerekkel vagy azokkal analóg módon állíthatók elő.

Így pl. az R4 helyén hidrogénatomot tartalmazó (II) általános képletü karbonsavak 35 észtereit a (IV) általános képletü vegyületekböl állíthatjuk elő (a képletben T jelentése nitro-, amino- illetve N-[2-bisz(karbo-Ci-j alkoxi)-vinil-amino]-csoport és n, Q, R2, R3,

X’, Y’ és Z’ jelentése a fent megadott). 40

A T nitrocsoportot pl. cinkporral ecetsavban redukálhatjuk aminoccsoporttá. A kapott (IV) általános képletü amint melegítés közben -pl. 110 °C-on - egy (C1-4 alkoxi-metilén)-malonsav-di-Ci-4 alkil-észterrel - ^'' pl. etoxi-metilén-malonsav-dietil-észterrel - történő reagáltatással a megfelelő (IV) általános képletü vinil-amin-származékká alakítjuk. Utóbbi vegyületet pl. etil-polifoszfáttal, inert atmoszférában, magasabb hőmérsékleten - pl. nitrogén alatt 100 °C-on - az R4 helyén hidrogénatomot tartalmazó (II) általános képletü savnak megfelelő C1-4 alkil-észterré ciklizálhatjuk. r ,

A T helyén nitrocsoportot tartalmazó

(IV) általános képletü vegyületeket önmagukban ismert módszerekkel állíthatjuk elő. így pl. a Z’ helyén oxigénatomot tartalmazó (IV) általános képletü vegyületeket oly módon él- (.{) lithatjuk elő, hogy valamely (V) általános képletü nitro-benzol-származékokat egy (VI) általános képletü piperazin-szérmazékkal reagóltatunk - a képletben n, Z’, Q, R2, R3,

X’ és Y jelentése a fent megadott - pl. trifenil-foszfin és diazadikarbonsav-dietil-észter jelenlétében, inert oldószerben (pl. tetrahidrofurénban).

A (III) általános képletü karbonsavakat - mint már említettük - ugyancsak a megfelelő kis szénatomszámú alkil-észterek elszappanositásával állíthatjuk elő. Utóbbi vegyületeket oly módon készíthetjük, hogy egy (VII) általános képletü észtert egy (VIII) általános képletü aminnal inert oldószerben (pl. N-metil-pirrolidinban vagy oC-pikolinban), melegítés közben (pl. 80 °C-on) nukleofil szubsztitúciós reakcióban reagáltatunk. A képletekben R5 jelentése kis szénatomszámú alkilcsoport és n, R1, R2, Y’ és Z’ jelentése a fent megadott.

A (VII) általános képletü, fluorral háromszorosan helyettesített kinolin-származékok egy (IX) általános képletü tetrafluor-benzol-származék és egy R*-NH2 általános képletü amin oldószeres közegben (pl. metilén-kloridban, etanolban vagy kloroformban) végzett reakciójával állíthatók elő. R1 helyén monoalkil-aminocsoportot tartalmazó aminok esetében a nitrogénatomot átmenetileg meg kell védeni (pl. dimetil-tercier butil-szilil-csoporttal).

Az (V)-(IX) általános képletü vegyületek ismertek vagy önmagukban ismert módszerekkel állíthatók elő.

Előnyösek azok a (I) általános képletü vegyületek, amelyekben n értéke 1, R jelentése hidrogénatom vagy 1-4 szénatomos alkilcsoport és R2 jelentése hidrogénatom.

Előnyösek továbbá azok az (I) általános képletü vegyületek, amelyekben R jelentése hidrogénatom, metilcsoport vagy p-nitro-benzil-csoport, és/vagy R1 jelentése metil-, etil- 2-fluor-etil-, ciklopropil- vagy metil-amino-csoport vagy p-fluor-fenil-csoport.

Különösen előnyösek azok az (I) általános képletü vegyületek, amelyekben R jelentése hidrogénatom vagy metilcsoport és/vagy Rl etil-, ciklopropil- vagy metil-amino-csoportot képvisel.

Különösen előnyösek az alábbi vegyületek:

l-ciklopropil-6,8-difluor-l,4-dihidro-7--[2-(hidroxi-metil)-4-metil-l-piperazinil]-4--oxo-kinolin-3-karbonsav;

l-etil-6-fluor-l,4,8,9,10,ll,lla,12-oktahidro-10-metil-4-oxo-pirazino[l’,2’:4,5] [1,4] oxazino{3,2-h] kinolin-3-karbonsav;

l-etil-6-fluor-l,4,8,9,10,ll,lla,12-oktahidro-4-oxo-pirazino-[l’,2’:4,5][l,4]oxazino [ 3,2-h]kinolin-3-kar bonsav.

Az (I) illetve (II) általános képletü vegyületek további előnyös képviselői az alábbi származékok:

l-ciklopropil-6-fluor-l,4,8,9,10,ll,llal2- oktahidro-4-oxo-piperazino[ 1 \2’:4,5][ 1,4] oxazino[3,2-h]kinolin-3-karbonsav; l-ciklopropil-6-fluor-10-metil-l,4,8,9,10,ll,lla,

12-oktahidro-4-oxo-pirazino[ 1 \2’:4,5) [1,4 ]

oxazino[3,2-h]kinolin-3-karbonsav;

6-fluor-l-(p-fluor-fenil)-l,4,8,9,10,ll,l la,12-4