196409. lajstromszámú szabadalom • Eljárás hexahidro-[1]-benzopirano- és benzotiopirano-[4,3-c]-piridin származékok és ezeket tartalmazó gyógyászati készítmények előállítására
7 196409 8 A technika állásából jól ismert állatkísérletekkel a találmány szerinti eljárással előállított vegyületeknek további olyan biológiai hatását is ki lehet mutatni, melyek e vegyületek szerotonin-2-blokkoló hatásának tulajdoníthatók, mint pl. a központi idegrendszerre és a sziv-érrendszerre gyakorolt hatás. A szorongásgátló tulajdonságok pl. patkányoknál demonstrálhatók a Cook-Dávidson konfliktusmodellel: a büntetett operáns viselkedés javulása jelzi a szorongáscsökkentő hatást. A vérnyomáscsökkentő hatás spontán hipertóniás patkányoknál demonstrálható. A fenti előnyős tulajdonságok révén a találmány szerinti eljárással előállított vegyületek felhasználhatók emlősöknél - elsősorban mint szerotonin-2-receptor-antagonisták - pszichotrop betegségek, pl. szorongás, depresszió, mániás elmezavar, továbbá gyomor-bélrendszeri betegségek, pl. fekélyek, és szív-érrendszeri betegségek, pl. a hipertónia kezelésére. A találmány szerinti eljárás során az (I) képletű vegyületeket úgy állítjuk elő, hogy egy (III) általános képletű vegyületet - ahol az A gyűrű, X, R, Rí és R3-R7 jelentése a fenti, és Rí karbetoxi-csoport is lehet - redukálunk, majd kívánt esetben- egy kapott (I) általános képletű vegyületet, melynél R hidrogénatom, X, A, Ri-R7 jelentése az (I) általános képletnél megadott, olyan (I) képletű vegyületté alakítunk, ahol R 1-4 szénatomszámú alkil-, 2-5 szénatomszámú alkenil- vagy halogón-benzoil-(2-5 szénatomszámújalkil-csoport, és/vagy- egy kapott (I) általános képletű vegyületet, melynél az A gyűrű 1-4 szénatomszámú alkoxic sopor ttal szubsztituált, X, R, R1-R7 jelentése az (I) általános képletnél megadott, olyan (I) képletű vegyületté alakítunk, ahol az A gyűrű hidroxilcsoporttal szubsztituált, és/vagy- egy kapott (I) általános képletű vegyületet, melynél az A gyűrű hidroxilcsoporttal van szubsztituálva, X, R, R1-R7 jelentése az (I) általános képletnél megadott, (Ib) általános képletű vegyületté alkilezünk, vagy olyan (I) képletű vegyületté alakítunk, ahol az A gyűrű 1-4 szénatomos alkoxi-, adott esetben 1-4 szénatomos alkilcsoporttal helyettesített fenil-(l-4 szénatomos Jalkoxi-, naftil-(l-4 szénatomszámú Jalkoxi-, fluorenil-(1-4 szénatomszámú )alkoxi- vagy fluoreniloxi-csoporttal szubsztituált, vagy- egy kapott (I) általános képletű vegyületet, melynél Ri hidroximetil-csoport, R X, A, R2-R7 jelentése az (I) általános képletnél) megadott, olyan (I) általános képletű vegyületté alakítunk, ahol Rí (1-4 szénatomos alkil)-tio-metil-, ciaho-metil-, (1-4 szénatomos alkoxi)-metil- vagy ftálimido-metil-csoport, mely utóbbit NH2-NHí-vel aminometil-csoporttá alakítjuk kívánt esetben, azt pedig kívánt esetben klórhangyasavbenzilészterrel megacilezzűk, vagy- egy kapott (I) általános képletű vegyületet, melynél az A gyűrű benziloxi-csoporttal van szubsztituálva, X, R, R1-R7 jelentése az (I) általános képletnél megadott, olyan (I) képletű vegyületté alakítunk, ahol az A gyűrű hidroxilcsoporttal szubsztituált, melyet kívánt esetben a fenti módon éterezhetünk, vagy- egy kapott (I) általános képletű vegyületet az A gyűrűn halogénatommal szubsztituálunk, vagy- egy kapott (I) általános képletű vegyületet, melynél az A gyűrű halogénatommal szubsztituált, X, R, R1-R7 jelentése az (I) általános képletnél megadott, olyan (I) általános képletű vegyületté alakítunk, ahol az A gyűrű 1-4 szénatomszámú alkilcsoporttal szubsztituált, és/vagy kívánt esetben egy kapott szabad bázist sóvá, vagy egy kapott sót szabad bázissá vagy egy másik sóvá alakítunk. A találmány szerinti reakció előnyösen a technika állásában az amidok redukálására használt hidrid- vagy komplex hidrid-redukálószerrel, pl. lítium-alumínium-hidriddel vagy diboránnal, szerves oldószerben, pl. tetrahidrofuránban vagy dietil-éterben, előnyösen szobahőmérsékleten vagy magasabb hőmérsékleten hajtjuk végre. Az olyan (XII) általános képletű vegyületeket, melyekben n jelentése 0, dekarboxilezéssel olyan (III) általános képletű vegyületekké alakíthatjuk át, melyekben Rí jelentésé hidrogénatom. Ezt előnyösen magas hőmérsékleten, adott esetben valamely magas forráspontú inert oldószerben, pl. etilén-glikolban vagy xilolban, még előnyösebben 150 °C és 250 °C közötti hőmérsékleten végezzük. Az igy kapott (III) általános képletű vegyületet redukálva olyan (I) általános képletű vegyületet kapunk, melyben Rí jelentése hidrogénatom. A (XII) általános képletű vegyületek észtereit a technika állásában ismert módszerekkel, előnyösen valamely alkálifém-hidroxid vagy alkálifém-cianid vizes oldatával alakítjuk át szabad karbonsavvá. A (XII) általános képletű vegyületek és azok észterei - pl. kis szénatomszámú alkil-észterei - pl. diboránnal redukálhatok olyan (I) általános képletű vegyületekké, melyekben Rí jelentése hid roxi-metil-c söpört. Ezeket a vegyületeket azután a technika állásában jól ismert és az alábbiakban részletezett módon átalakíthatjuk más, (I) általános képletű vegyületekké. A találmány szerinti eljárás során kapott (I) általános képletű vegyületek és közbenső termékek a szokásos kémiai módszerekkel és az alábbiakban részletezett módon átalakíthatok más, (I) általános képletű vegyületekké vagy a megfelelő közbenső termékké. Az olyan (I), (Ib) illetve (II) általános képletű vegyületeket, melyekben a nitrogón-5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65 5
