196409. lajstromszámú szabadalom • Eljárás hexahidro-[1]-benzopirano- és benzotiopirano-[4,3-c]-piridin származékok és ezeket tartalmazó gyógyászati készítmények előállítására
9 196409 10 atom R illetve R’ szubsztituense hidrogénatom, átalakíthatjuk olyan vegyületekké, melyekben R illetve R’ jelentése kis szénatomszámú alkil-, kis szénatomszámú alkenil-csoport, vagy halogén-benzoil-csoporttal szubsztituált kis szénatomszámú alkilcsoport, pl. úgy, hogy a vegyületet egy reakcióképes észterezett származékkal, pl. a megfelelő kis szénatomszámú alkanol, alkenol, aroil- vagy árucsoporttal Bzubsztituált kis szénatomszámú alkanol valamely halogenidjével reagáltatjuk; a vegyületet valamilyen redukálószer, pl. nátrium-ciano-bór-hidrid jelenlétében a megfelelő kis szénatomszámú alkil-karboxaldehiddel, arilcsoporttal szubsztituált kis szénatomszámú alkil-karboxaldehiddel reagáltatjuk, igy olyan vegyületet kapunk, melyben R ill. R’ jelentése szubsztituálatlan vagy halogén-benzoil-csoporttal szubsztituált kis szénatomszámú alkilcsoport; vagy olyan (I) általános képletű vegyület előállítására, melyben R Ul. R’ jelentése metilcsoport, formaldehiddel és hangyasavval reduktiv alkUezést végzünk. Olyan vegyületeket, melyekben R ill. R’ jelentése metilcsoport, úgy is előállíthatunk, hogy a megfelelő vegyületeket - melyekben R ill. R’ jelentése hidrogénatom - kis szénatomszámú alkü- vagy fenil-(kis szénatomszámú alkü)-haloformáttal, pl. etil-kloroformáttal reagáltatunk; igy olyan vegyületeket kapunk, melyekben R ill. R’ jelentése alkoxi-karbonil-- vagy fenil-alkoxi-karbonil-csoport, majd ezeket az acil-származékokat egyszerű vagy komplex könnyűfém-hidridekkel - pl. litium-aluminium-hidriddel, nátrium-tri-t-butoxi- vagy bisz-(2-metoxi-etoxi)-aluminium-hidriddel redukáljuk. Az A gyűrűn hidroxicsoporttal szubsztituált vegyületeket (fenolokat) a technika állásában a fenolok alkilezésére ismert módszerekkel átalakíthatjuk a fent definiált éterezett hidroxicsoporttal szubsztituált vegyületekké, pl. úgy, hogy egy (I) általános képletű fenolt valamilyen bázis jelenlétében, adott esetben fáziscserélő katalízissel, az éterező alkoholnak' valamely reakcióképes, észterezett származékával, pl. halogenidjével reagáltatunk, vagy egy (I) általános képletű fenolt valamely kondenzáló reagens, pl. diciklohexil-karbodiimid jelenlétében az éterezö csoportnak megfelelő alkohollal reagáltatunk. Az A gyűrűn hidroxicsoporttal szubsztituált (I) általános képletű vegyületeket (fenolokat) átalakíthatjuk (Ib) általános képletű vegyületekké oly módon, hogy egy (I) általános képletű fenolt valamely bázis jelenlétében és előnyösen fáziscserélő katalízis körülményei között egy 2 észterezett hidroxicsoportot tartalmazó metán-származékkal, előnyösen dijód-metánnal reagáltatunk. Halogénatommal, elsősorban bróm- vagy klóratommal úgy szubsztituálhatjuk az A gyűrűt, hogy a kiindulási vegyületet valamely poláris oldószerben, pl. ecetsavban klórral vagy brómmal kezeljük, amint az a példákban látható. Az olyan vegyületeket, melyekben az A gyűrű éterezett hidroxicsoporttal, így kis szénatomszámú alkoxi-csoporttal szubsztituált, a technika állásából ismert módszerekkel- tehát pl. egy ásványi savval, pl. hidrogén-jodiddal, vagy olyan vegyületek esetén, melyekben az éterezett hidroxicsoport jelentése metoxicsoport, előnyösen pl. metilén-kloridban bór-tribromiddal, tetrahidrofuránban nátrium- vagy lítium-difenü-foszfiddal vagy piridin-hidro-kloriddal történő melegítés útján - alakíthatjuk át olyan vegyületekké, melyekben az A gyűrű hidroxicsoporttal szubsztituált. Az olyan vegyületeket, melyekben az A gyűrű benzil-oxi-szubsztituenst tartalmaz, előnyösen valamilyen katalizátor, pl. palládium jelenlétében, hidrogénnel végzett hidrogenolizissel alakíthatjuk át olyan vegyületekké, melyekben az A gyűrű hidroxi-csoporttal szubsztituált. Az A gyűrűn halogénatommal (elsősorban brómatommal) szubsztituált vegyületeket átalakíthatjuk olyan vegyületekké, melyekben az A gyűrűn a brómatomot pl. valamilyen kis szénatomszámú alkilcsoport helyettesíti. Ezt úgy végezzük, hogy a vegyületet először valamely érős bázissal, pl. butil-litiummal, majd pedig egy reakcióképes elektrofil vegyülettel, pl. kis szénatomszámú alkil-halogeniddel kezeljük. A (III) és a (XII) általános képletű kiindulási anyagokat előnyösen úgy állítjuk elő, hogy egy (XIII) általános képletű vegyületet- ahol az A gyűrű, X, R és R3-R7 jelentése a fenti, Rí” jelentése pedig vagy az (I) illetve a (II) általános képletnél definiált Rí ill. Rí’ csoport, vagy pedig a (XII) általános képletnél definiált -(CH2)n-C00H csoport - vagy annak valamely reakcióképes karbonsavszármazékát a technika állásából az amidkötések kialakítására ismert körülmények között ciklizálunk. Az olyan (XIII) általános képletű vegyületeket, melyekben R3 jelentése hidrogénatom, in situ előállíthatjuk a megfelelő (XIV) általános képletű nitrilek - ahol az A gyűrű, X, Rí” és R4-R7 jelentése a fenti - redukálásával. Közelebbről: ha adott esetben szubsztituált kromán-4-onokat vagy tiokromán-4-onokat pl. trimetil-szilil-cianiddal kondenzálunk, akkor megkapjuk a megfelelő 4-ciano-2H-[l]benzopiránokat ill. 4-ciano-2H-[l]tiobenzopiránokatu Ezeket a vegyületeket azután a malonsav kis szénatomszámú dialkil-észterével kondenzáljuk, igy megkapjuk az olyan (XIV) általános képletű vegyület kis szénatomszámú dialkil-észterét, ' melyben Rí” jelentése karboxicsöpört. Ezt a vegyületet pl. nátrium-bór-hidriddel és kobalt-kloriddal vagy katalitikus hidrogénezéssel, pl. jégecetben pla5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65 6
