196409. lajstromszámú szabadalom • Eljárás hexahidro-[1]-benzopirano- és benzotiopirano-[4,3-c]-piridin származékok és ezeket tartalmazó gyógyászati készítmények előállítására
25 106409 26 a) (±)-[4aRM0bS*l-l,3,4,4a,5,10b-hexahidro-2-metil-2H-[ l]benzotiopiráno[ 4,3-c]piridin-hidroklorid, o.p.: 237-251 °C (bomlik); b) (±)-[4aR*,10bS*]-l,3,4,4a,5,10b-hexahidro-7-metil-9-metoxi-2H-[ llbenzotiopiráno[4,3-c]piridin-hidroklorid, o.p.: 245-247 °C; c) (±)-[4aR*,10bS*]-l,3,4,4a,5,10b-hexahidro-2,7-dimetil-9-metoxi-2H-[l Ibenzotiopiráno[4,3-c]piridin-hidroklorid, o.p.: 243-245 °C; d) (i)-[4R*,4aSM0bR*]-7-bróm-4-(etiltio-metil)-l,3,4,4a,5,10b-hexahidro-9-metoxi-2- -metil-2H-[ 1 ] benzotiopiránoí 4,3-c Ipiridin; e) (±)-[4aR*,10bS*]-l,3,4,4a,5,10b-hexahidro-2H-[l]benzotiopiráno[4,3-c]piridin-hidroklorid, o.p.: 252-260 °C (bomlik); A 2H-[l]benzotiopirán-4-on-kiindulási anyagokat a kővetkezőképpen állítjuk elő: 1000 ml ecetsavban 71 g klórhoz 0 °C-os hőmérsékleten 98 g kálium-tiocianétot adunk. 30 perc keverés után 75 g ra-bróm-anizolt adunk hozzá, és a keverést 12 órán ét folytatjuk. Ezután a reakciókeveréket 4000 ml vizbe öntjük, -majd 2 x 1000 ml 1 : 1 arányú hexán/éter eleggyel extraháljuk. Az öszszeőntőtt extraktumokat 1000 ml telitett nátrium-hidrogén-karbonát-oldattal, majd 500 ml sós vízzel mossuk, nátriumszulfáton szárítjuk, leszűrjük, csökkentett nyomáson bepároljuk, majd ledesztilláljuk, igy 2-bróm-4- -metoxi-fenil-tiocianátot kapunk, forráspontja (0,1 Hgmin nyomáson) 140-145 °c'. A fenti módon előállított tiocianátból 21 g-ot 25 ml etanolban oldunk, és nitrogén-atmoszférában hozzáadjuk 10,8 g nátriumnak 1200 ml vízmentes alkohollal készített oldatához. A reakcióele gyet 1 órán át keverjük, majd a reakciót 29 ml ecetsavval befagyasztjuk. ' Ezután a keverékhez 600 ml vizet adunk, és 4 x 150 ml 1:1 arányú hexán/éter eleggyel extraháljuk. Az összeöntött extraktumokat 500 ml vízzel mossuk, nétrium-szulfáton szárítjuk, leszűrjük és csökkentett nyomáson bepároljuk, így 4-metoxi-2-metil-tiofenolt kapunk. 16.1 g 4-metoxi-2-raetil-tiofenol, 20 g 3- -klór-propionsav és 31,5 g cézium-fluorid keverékét 200 ml metil-cianidban 40 órán át visszafolyási hőmérsékleten forraljuk. A reakciókeveréket lehűlés után 200 ml 1 N nátrium-hidroxid-oldatba öntjük, és 500 ml éterrel átmossuk. A vizes fázist 12 N sósav-oldattal megsavanyítjuk, és 3 x 100 ml diklór-metánnal extraháljuk. Az ősszeöntött extraktumokat 100 ml sós vízzel mossuk, nátrium-szulfáton szárítjuk, leszűrjük, és vákuumban szárazra pároljuk, így 3-(2-metil-4-metoxi-fenil-tio)-propionsavat kapunk. 21.1 g 3-(2-metil-4-metoxi-fenil-tio)-propionsavat és 160 g polifoszforsav-észtert 150 ml kloroformban oldunk, és az oldatot 45 percen át visszafolyási hőmérsékleten forraljuk, majd lehűtjük és hozzáadunk 200 ml 0,5 N nátrium-hidroxid-oldatot. A szerves fázist f elválasztjuk, a vizes fázist 100 ml kloroformmal extraháljuk. Az összegyűjtött extraktumokat nátrium-szulfáton szárítjuk, leszűrjük, csökkentett nyomáson bepároljuk, majd etil-acetát és hexán 8 : 92 arányú elegyével, gyorskromatográfiás eljárással tisztítjuk, igy megkapjuk a 6-metoxi-8-metil-2H-[l]benzotiopirán-4-ont. 17. Példa (±)-[4R*,4aSM0bR*]-7-bróm-4-hidroximetil-l,3,4,4a,5,10b-hexahidro-9-metoxi-2H-[ 1 Ibenzopiránol4,3-c Ipiridin Ezt a 2a) példa szerinti yegyületet az 1. példában leírttal analóg módszerrel is előállíthatjuk, (±)-metil-[4R*,4aS*,10bR*]-1,3,4 ,-4a, 5,10b- hexahidro-7-bróm-9-metoxi-3-oxo- 2H-[ 1 ]benzopiránol4,3-c]piridin-4-karboxilát redukálásával. A kiindulási anyagot a következőképpen állítjuk elő: 216 g alumínium-kloridot 600 ml metilén-klorídban szuszpendálunk, és szobahőmérsékleten, keverés közben hozzáadjuk 203 g 1,4-dimetoxi-benzolnak és 206 g 3-klór-propionil-kloridnak 1,40 1 metilén-k lórid dal készített oldatát. Az adagolás sebességét úgy állítjuk be, hogy a reakciókeverék hőmérséklete 35 °C alatt maradjon. Az adagolás befejezése után a keverést 35 °C-on még 15 percig folytatjuk, majd a keveréket 40 órán át visszafolyási hőmérsékleten forraljuk. Ezután megvárjuk, mig az oldat szobahőmérsékletre lehűl, majd erőteljes keverés közben beleöntjük 1,0 liter 36%-os sósav-oldat és 1 kg jég keverékébe. A rétegeket elválasztjuk egymástól, a vizes réteget 250 ml diklór-metánnal extraháljuk. Az ősszeöntött szerves rétegeket 1,0 liter telitett nátrium-hidrogén-karbonát-oldattal, majd 250 ml vizzel mossuk, megszáritjuk és bepároljuk, igy 3-klór-l-(2-hidroxi-5-metoxi-fenil)-l-propanont kapunk, o.p.: 81-84 °C. 245 g 3-klór-l-(2-hidroxi-5-metoxi-fenil)-l-propanont 3,0 1 metilén-kloridban oldunk, és egyszerre hozzáöntjük 135 g piridin és 100 ml metilén-klorid elegyét. Az így kapott oldathoz azután olyan sebességgel adagoljuk 228 g brómnak 600 ml metilén-klorid dal készített oldatát, hogy a reakcióelegy hőmérséklete ne haladja meg a 20 °C-t. A keverést 3 órán át 10-15 °C-os hőmérsékleten folytatjuk, majd az oldatot 1,0 liter vízzel extraháljuk, és a rétegeket szétválasztjuk. A vizes réteget metilén-kloriddal mossuk, a szerves rétegeket ósszeőntjük és vizzel, majd 1,0 12 N sósav-oldattal mossuk. Az oldószert vákuumban elpárologtatjuk, a maradékhoz 500 ml 2-propanolt adunk, és folytatjuk a bepárlást. A kapott szuszpenziót leszűrjük, a terméket 2-propanollal mossuk, így l-(3-bróm-2-hidroxi-5-metoxi-fenil)-3- -klór-l-propanont kapunk, o.p.: 100-103 °C. 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65 14
