196409. lajstromszámú szabadalom • Eljárás hexahidro-[1]-benzopirano- és benzotiopirano-[4,3-c]-piridin származékok és ezeket tartalmazó gyógyászati készítmények előállítására
27 196409 28 300 g l-(3-bróm-2-hidroxi-5-metoxi-fenil)-3-klór-l-propanont és 419 g nátrium-karbonétot 1,0 1 vízben és 60 ml etanolban oldunk, és 5 perc alatt cseppenként hozzáadunk 24,5 g nátrium-hidroxidot 613 ml vízben oldva. Az adagolás befejezése után a reakcióelegyet további 20 órán át szobahőmérsékleten keverjük, leszűrjük és a szűredékpogácsát 3 x 500 ml vízzel mossuk. Szárítás után 8-bróm-2,3-dihidro-6-metoxi-4 H-1- be nzopirán-4-ont kapunk, o.p.: 125-127 °C. 1,1 kg 8-bróm-2,3-dihidro-6-metoxi-4H-l-benzopirán-4-ont 4,45 1 metilén-kloridban oldunk, és hozzáadunk 35 g vízmentes cink-jodidot. Az oldatot egy éjszakán át szobahőmérsékleten keverjük, majd 5 x 2,0 1 vízzel mossuk, vízmentes magnézium-szulfáton szárítjuk, leszűrjük és vákuumban bepároljuk, így 8-bróm-2,3-dihidro-6-metoxi-4-(trimetil-szilil-oxi)-4H-l-benzopirán-4-nitrilt kapunk, o.p.: 67-70 °C. Dehidratáló reagens-oldatot állítunk elő oly módon, hogy 1,5 1 metánszulfonsavhoz szobahőmérsékleten hozzáadunk 255 g foszfor-pentoxidot. A keveréket 70 °C-ra melegítve a keverést addig folytatjuk, míg a foszfor-pentoxid tökéletesen feloldódik. Az így kapott reagens-oldathoz keverés közben hozzáadunk 375 g szilárd 8-bróra-2,3-dihidro-6-metoxi-4-(trimetil-szilil-oxi)-4H-l-benzopirán-4-nitrilt. Néhány perces keverés után az anyag tökéletesen feloldódik, majd további néhány perc elteltével ismét csapadék képződik. A keverést további 1 órán át folytatjuk, majd a reakciókeveréket 4 x 1,0 1 _toluollal extraháljuk. A szerves extraktumokat 1,0 1 jeges vízzel, 3 x 1,0 1 10%-os kálium-hidroxid-oldattal és 4 x 1,0 1 vízzel mossuk, vízmentes magnézium-szulfáton szárítjuk, .majd leszűrjük és a szűrletet vákuumban bepároljuk, így 8-bróm-6-metoxi-2H-l-benzopirán-4-nitrilt kapunk, o.p.: 109- -111 °C. 1,76 g fémnátriumot 200 ml metanolban oldunk, és hozzáadunk 99,2 g dimetil-malonátot. Ezt az oldatot cseppenként hozzáadjuk egy 200 g 8-bróm-6-metoxi-2H-l-benzopirán-4-nitrilt és 1,8 1 metanolt tartalmazó szuszpenzióhoz. Az adagolás befejezése után néhány perccel az oldat kitisztul, majd további néhány perc múlva ismét csapadék képződik. A keverést még 30 percen át folytatjuk, majd a keveréket 40 ml ecetsavval megsavanyítjuk. A terméket leszűrjük, 2 x 100 ml metanollal mossuk, így transz-dimetil-2-(8- -bróm-4-ciano-3,4-dihidro-6-metoxi-2H-1-benzopirán-3-il)-propán-l,3-dioátot kapunk, o.p.: 137-138 °C. 5,0 g transz-dimetil-2-(8-bróm-4-ciano-3,4-dihidro-6-metoxi-2H-l-benzopirán-3-il)-propán-l,3-dioátot 40 ml tetrahidrofuránban oldunk, és szobahőmérsékleten, keverés közben hozzáadunk 14,0 ml 0,90 M tetrahidrofurános diborán-oldatot. Ehhez az oldathoz keverés közben hozzáadunk 95 mg szilárd nátrium-bór-hidridet. Az így kapott oldatot egy éjszakán át szobahőmérsékleten keverjük, majd hozzáadunk 10,0 ml 4,6 metanolos sósav-oldatot. A reakcióelegyet szobahőmérsékleten 2 órán át keverjük, majd 5,0 N nátrium-metoxid-oldattal a pH-ját 9-re állítjuk be. Az így kapott keveréket további 2 órán ét keverjük szobahőmérsékleten, majd az oldószert vákuumban elpárologtatjuk, és a kapott szilárd anyagot vízzel néhányszor elkeverve sómentesitjük. A szuszpenziót leszűrjük, vízzel mossuk és vákuumban megszárítjuk, igy a diasztereomerek 1 : 1 arányú keverékét kapjuk, o.p.: 225-230 °C. Ezt a keveréket 80 °C-on dimetil-szulfoxidban oldott trietil-aminnal kezelve megkapjuk a (±)-metil-[4R*,4aS*,- 10bR*]-l,3,4,4a,5,10b-hexahidro-7-bróra-9-metoxi-3-oxo-2H-[ 1 ]benzopiráno[ 4,3-c ]piridin-4- -karboxilátot. 18. Példa 10 000 db tabletta előállítása, melyek a 4. Példa szerinti hatóanyagból egyenként 10 mg-ot tartalmaznak: Összetétel: [4R*,4aS*,10bR*]-7--bróm-4-etiltiometil-l,3,4,4a,5,10b-hexahidro-9-metoxi-2-metil-2H-[l]benzopiráno[4,3-c]piridin-hidroklorid 100,00 g laktóz 2535,00 g gabonakeményítö 125,00 g polietilén-glikol 6000 150,00 g magnézium-sztearát 40,00 g tisztitott víz szükség szerint Eljárás: Az összes poranyagokat 0,6 mm lyukbóségű szitán átszitáljuk. Ezután a hatóanyagot, a laktózt, a magnézium-sztearátot és a keményítő felét alkalmas keverőberendezéssel összekeverjük. A polietilén-glikolt 260 ml vízben oldjuk, felforraljuk, és forrás közben hozzáadjuk a keményítő másik felét 65 ml vízben szuszpendálva. Az. igy kapott masszát hozzáadjuk a poranyagokhoz, és szükség esetén további vízmennyiség hozzáadásával granuláljuk. A granulátumot egy éjszakán ét 35 °C-on szárítjuk, majd 1,2 mm lyukbóségű szitán áttörjük és osztott felsőrészű présforrmkban tablettákká sajtoljuk. Hasonló módon állíthatunk elő 10-200 mg hatóanyagtartalmú tablettákat a többi példákban szereplő vegyületekból is. 19. Példa 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65 15
