196408. lajstromszámú szabadalom • Eljárás tetrahidro-imidazo-kinazolinok és ilyen vegyületeket tartalmazó szívműködés-stimulátorok előállítására
19 196408 20 19. előállítás A 18. előállítás eljárása szerint, etil-N-(trifluor-acetil)-N- [ 2-amino-5- (1,2,4-triazol-l-il)-benzil]-glicinát kiindulási anyagot, és nátriumkarbonátot alkalmazva, metanolban metil-N-[2-amino-5-(l,2,4-triazol-l-il)-benzil]-glicinátot állítunk elő. Nyers olajos termék. 20. előállítás l-(4-amino-3-formil~5-metil-fenil)-l,2,4--triazol 1,5 • g l-(4-amino-3-ciano-5-metil-fenil)-1,2,4-triazol 20 ml tetrahidrofuránban készült, kevert szuszpenziójához 0°-on 11,1 ml (1,5 mólos toluolos oldat) diizobutil-alumínium-hidridet csepegtetünk. A reakcióelegyet 0,5 óráig szobahőmérsékleten keverjük, 2 óráig visszafolyatás mellett forraljuk, majd lehűtjük, 1 ml metanolt és 100 ml vizet adunk hozzá. A kivált szilárd anyagot leszűrjük, é^ 50 ml metanollal mossuk. A szűrletet vákuumban bepároljuk. A maradékot 20 ml 2 mólos sósavoldatban oldjuk és 10 percig 100°-ra melegítjük, majd lehűtjük. Az oldatot telített vizes nátriumkarbonát-oldattal semlegesítjük és ezután 4 x 50 ml kloroformmal extraháljuk. Az egyesített szerves extraktumot magnéziumszulfáton megszárítjuk, és bepároljuk. Az olajos maradékot szilikagélen (Merck, ,MK 60.9385"), etilacetát eluens alkalmazásával kromatografáljuk. A megfelelő frakciókat egyesítjük és bepároljuk, a maradékot etilacetát-hexán oldószerelegyból átkristályosítjuk, és 1,27 g kívánt terméket kapunk, o.p.: 209-211°. A terméket IR és NMR spektruma alapján azonosítjuk. 21. előállítás l-{4-amino-3-ciano-5-metil-fenil)-l,2,4--triazol 14,23 g l-(4-amino-3-jód-5-metil-fenil)-1,2,4-triazol és 5,94 g rész(II)cianid elegyét 32 ml N-metil-pirrolidonban 2,5 óráig, 120 °C-ra melegítjük. A lehűtött elegyet 100 ml ammónia-oldatba (fs. 0,88) öntjük, és az oldatot klorofqrm-metanol 19 : 1 arányú (3 x x 150 ml) oldószereleggyel extraháljuk. Az egyesített extraktumot magnéziumszulfáton megszárítjuk, és vákuumban bepároljuk (66 Pa). Az olajos maradékot szilikagélen (Merck, .MK 60.9385"), etilacetát-metanol (19 : 1) eluens alkalmazásával kromatografáljuk. A megfelelő frakciókat egyesítjük, és bepároljuk, a kapott olajat éterrel eldolgozzuk és kristályosltjuk. 2,8 g kívánt kristályos terméket kapunk, o.p.: 231-3°. Elemanalizis a C13H14N4 1/3 H2O képlet alapján: Számított: C 60,3; H 4,6; N 35,2; Mért: C 59,8; H 4,6; N 35,6. 22. előállítás l-(4-amino-3-jód-5-metil-fenil)-l,2,4-triazol 5,22 g l-(4-amino-3-metil-fenil)-l,2,4- -triazol és 2,583 g nátriuraacetát 100 ml ecetsavban készült kevert oldatához 5,103 g jód-raonokloridot csepegtetünk, majd 16 óráig keverjük. Ezután az illékony komponenseket vákuumban elpárologtatjuk, és a maradékot 100 ml diklórmetán és 50 ml nátriumkarbonát-oldat között megosztjuk. A szerves fázist nátriumtioszulfát-oldattal (10 g oldva 50 ml vízben) mossuk, magnéziumszulfáton megszárítjuk és bepároljuk. A szilárd maradékot szilikagélen (Merck, .MK 60.9385.) etilacetát eluens alkalmazásával kromatografáljuk. A megfelelő frakciókat egyesítjük és bepároljuk, a kapott szilárd anyagot etilacetát-éter oldószerelegyból átkristályosítjuk. 3,1 g kívánt terméket kapunk, o.p.: 151-154°. Elemanalizis a C9H9IN4 képlet alapján: Számított: C 36,0; H 3,0; N 18,7; Mért: C 36,6;- H 3,1; N 19,0. 23. előállítás 1- (4-amino-3- metil-f enil)-1,2,4-triazol 42 g l-(3-metil-4-nitro-fenil)-l,2,4-triazol 500 ml száraz etanolban készült kevert szuszpenziójához 225 g ón(II)klorid-dihidrátot adagolunk részletekben. Az elegyet 4 óráig visszafolyatás mellett forraljuk, majd a lehűtött keverék pH-értékét vizes, 2,5 mólos nátriumhidroxid-oldattal 8 értékre állítjuk be. Ezután leszűrjük, és a szűrletet vákuumban bepároljuk. A maradékot 200 ml kloroform és 50 ml víz között megosztjuk, majd a vizes fázist további 2 x 100 ml kloroformmal extraháljuk. Az egyesített szerves oldatokat magnéziumszulfáton megszáritjuk, majd vákuumban bepároljuk. A kapott 30 g szilárd anyagot etilacetátból átkristályosítjuk és 1- -(4-amino-3-metil-fenil)-1,2,4-triazolt kapunk, o.p.: 122-5°. Elemanalizis a C9H10N4 képlet alapján: Számított: C 62,1; H 5,8; N 32,2; Mért: C 61,9; H 5,9; N 32,1. 24. előállítás l-(3-metil-4-nitro-fenil)-l,2,4-triazol 50,0 g 3-fluor-6-nitro-toluol, 22,2 g 1,-2,4-triazol és 34,0 g nátriumkarbonát 300 ml dimetil-formamidban készült elegyét keverés közben 16 óráig 130°-ra melegítjük. A lehűtött elegyet vákuumban bepároljuk és a maradékot 4 mólos sósavoldattal 1 pH-értékre savanyítjuk. A kapott oldatot 2 x 25 ml kloroformmal extraháljuk. Az egyesített vizes oldatot ezután 2,5 mólos nátriumhidroxid-ol-5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65 11
