196408. lajstromszámú szabadalom • Eljárás tetrahidro-imidazo-kinazolinok és ilyen vegyületeket tartalmazó szívműködés-stimulátorok előállítására
21 196408 22 dattal 10 pH-értékre lúgositjuk, és 3 x 250 ml kloroformmal extraháljuk. A szerves extraktumokat egyesítjük, magnézium-szulfáton megszáritjuk, és vákuumban bepároljuk. Szilárd maradékot kapunk, amelyet toluolból átkristályositunk, és l-(3-metil-4-nitro-fenil)-1,2,4-triazolt kapunk, o.p.: 116-7°. Elemanalizis a C9H8N4O2 képlet alapján: Számított: C 52,9; H 3,9; N 27,5; Mórt: C 52,9; H 3,9; N 27,6. 25. előállítás Etil-N- [ 2-amino- 3- me til-5- (2,4- diraetil-imidazol-l-il)-benzil]-glicinát 2,2 g etil-glicinát és l-(4-amino-3-formil-5-metil-fenil)-2,4-dimetil-imidazol (0,647 g) 30 ml toluolban készült elegyét 3 óráig visszafolyatás mellett forraljuk, miközben Dean Stark feltét segítségével a vizet folyamatosan eltávolítjuk. Az illékony komponenseket vákuumban lepároljuk, és nyers olajos közbenső terméket kapunk (0,84 g). A nyers közbenső terméket tisztítás nélkül 25 ml szá- 5 ráz etanolban oldjuk és 25 °C-on, 60 psi hidrogénnyomás, valamint 0,1 g 10%-os aktív szénre felvitt palládium katalizátor alkalmazásával 2,5 óráig hidrogénezzük. A reakcióelegyet .Solkafloc" szűrési segédanyagon le- 10 szűrjük, és az etanolt vákuumban elpárologtatjuk. Olajos kívánt terméket kapunk, (0,75 g). 26. és 27. előállítás 15 A 25. előállítás eljárása szerint racém alanin-etilészter (26. előállítás) vagy metil-2- -amino-izobutirát (27. előállítás), l-(4-amino-3-formil-5-metil-fenil)-2,4-dimetil-imidazol és 20 Pd/C katalizátor, valamint hidrogén alkalmazásával az alábbi vegyületeket állítjuk elő: Előállítás száma R3 R4 Ra Izolált forma . 26-CH3-H-CH2CH3 szabad bázis nyers olaj 27*-CH3-CH3-CH3 szabad bázis nyers olaj * Ebben az esetben a közbenső imin-termék képződése 16 óráig, toluolban végzett, visszafolyatás melletti forralás alatt történik meg, és ezt 48 óráig végzett hidrogénezési lépés követi. 28. előállítás Etil-N- [ 2-amino-3- metil- 5- (1,2,4- tr iazol-4-il)-benzil]-glicinát 5,7 g etil-glicinát és 1,62 g 4-(4-amino-3-formil-5-metil-fenil)-l,2,4-triazol 120 ml toluolban készült elegyét 2,5 óráig visszafolyatás mellett forraljuk, miközben Dean-Stark feltét segítségével a képződött vizet folyamatosan eltávolítjuk. Ezután az illékony komponenseket vákuumban elpárologtatjuk és 2,35 g nyers, szilárd imin közbenső terméket kapunk. A közbenső terméket tisztítás nélkül közvetlenül 200 ml száraz etanolban oldjuk, és 5,0 g nátrium-ciano-bór-hidriddel reagáltatjuk. Az elegyet 10 óráig visszafolyatás mellett forraljuk, majd lehűtjük, és vákuumban körülbelül 50 ml térfogatra tőményitjük. Ezután 100 ml 2%-os vizes nátriumkarbonát-oldatba öntjük. Az elegyet 3 x 200 ml diklórmetánnal extraháljuk. Az extraktumokat egyesítjük, magnéziumszulfáton megszáritjuk, és vákuumban bepároljuk. Olajos maradékot kapunk, amelyet szilikagélen (Merck, .MK 60.9385"), diklórmetán-etanol (19 : 1) oldószerelegy eluens alkalmazásával kromatografálunk. A megfelelő frakciókat egyesítjük, és bepároljuk, és 1,14 g olajos terméket kapunk. 29. előállítás l-(4-amino-3-formil-5-metil-fenil)-2,4-dimetil-imidazol . 0,5 H2O 40 2,26 g l-(4-amino-3-ciano-5-metil-fenil)-2,4-dimetil-imidazol 30 ml tetrahidrofuránban készült kevert oldatát 0°-ra hűtjük és 17 ml (1,5 mólos oldat toluolban) diizobutil-alumi- 45 nium-hidridet csepegtetünk hozzá. A reakcióelegyet 1 óráig 55“-ra melegítjük, ezután 0°-ra hűtjük és óvatosan 5 ml metanolt adunk hozzá. Ezt kővetően 20 ml víz vízzel hígítjuk, és a kivált aluminium-só-csapadékot leszűrjük. A szűrletet 20 ml 2 mólos sósavval mossuk, majd a vizes oldatot telitett nátriumkarbonát-oldattal 9 pH-ra lúgositjuk. Ezután a vizes oldatot 4 x 20 ml diklórmetánnal extraháljuk, az egyesített szerves oldatot magnéziumszulfáton megszáritjuk, vákuumban bepároljuk, és az olajos maradékot szilikagélen (Merck, .MK 60.9385"), diklór-metán-metanol (19 : 1) eluens alkalmazásával kromatografáljuk. A megfelelő frakciókat egyesitjük, és bepároljuk. A szilárd maradékot etilacetátból átkristályositjuk. 1,2 g kívánt terméket kapunk, o.p.: 203-207°. Elemanalízis a C13H15N3O . 0,5 H2O képlet alapján: 65 12
