196408. lajstromszámú szabadalom • Eljárás tetrahidro-imidazo-kinazolinok és ilyen vegyületeket tartalmazó szívműködés-stimulátorok előállítására
17 196408 18 fázist 2 x 50 ml diklórmetánnal továbbextraháljuk, és az egyesített szerves oldatot magnéziumszulfáton megszárítjuk. Az oldatot vákuumban bepároljuk, és a maradékot szilikagélen (Merck, ,MK 60.9385") kloroform eluens alkalmazásával kromatografáljuk. A kívánt frakciókat egyesítjük, és bepároljuk. 1,15 g olajos terméket kapunk, amelyet közvetlenül felhasználunk a kővetkező reakciólépésben. A 3-fluor-6-nitro-benzilbromid ismert vegyület. 13. előállítás Etil-N-(trifluor-acetil)-N-(5-fluor-2-nitro-benzil)-glicinát 5,10 g etil-N-(3-fluor-6-nitro-benzil)-glicinát és 3,0 ml trietilamin 40 ml diklórmetánban készült, kevert oldatához, nitrogén-atmoszférában, -70°-on 3,0 ml trifluor-ecetsav-anhidridet csepegtetünk. A reakcióelegyet szobahőmérsékletre melegítjük, és 60 ml diklórmetán valamint 50 ml 10%-os nátriumkarbonát-oldat. között megosztjuk. A szerves fázist magnéziumszulfáton megszárítjuk, vákuumban bepároljuk, és az olajos maradékot szilikagélen (Merck, .MK, 60.9385.), etilacetát-hexán (1 : 9) eluens alkalmazásával kromatografáljuk. A megfelelő frakciókat egyesitjük, és bepároljuk, és 6,27 g olajos maradékot kapunk, amely több napon ét tartó állás közben kristályosodik, a kívánt termék, o.p.-ja: 60-63 °C. Elemanalizis a C13H12F4N2O5 képlet alapján: Számított: C 44,3; H 3,4; N 8,0; Mért: C 44,2; H 3,4; N 8,0. 14. előállítás Etil-N-(trifluor-acetil)-N-(2-nitro-5-(2,4--dimetil-imidazol-l-il)-benzil]-glicinát 6,25 g 2,4-dimetil-imidazol, 22,0 g etil-N-(trifluor-acetil)-N-(5-fluor-2-nitro-benzil)-glicinát és 6,62 g nátriumkarbonát elegyét 2 óráig 130°-ra melegítjük. Ezután a lehűtött elegy keverés közben illékony komponenseit vákuumban elpárologtatjuk, majd a maradékot 200 ml etil-acetát és 100 ml víz között megosztjuk. A szerves fázist 2 x 25 ml vizzel mossuk, magnéziumszulfáton megszáritjuk és vákuumban bepároljuk. Az olajos maradékot szilikagélen (Merck, .MK 60.9385"), etilacetát-metanol (1 : 19) eluens alkalmazásával kromatografáljuk. A megfelelő frakciókat egyesítjük, és bepéroljuk. Olajos maradékot kapunk, amely éterrel való eldolgozás során kristályosodik. A kívánt terméket kapjuk, 3,1 g, o.p.: 172,5-176°. Elemanalízis a C18H19F3N4O5 képlet alapján: Számított: C 50,5; H 4,5; N 13,1; Mért: C 50,7; H 4,8; N 12,7. 15. előállítás A 14. előállítás eljárása szerint N-(trifl uor-acetil)-N-(5- fluor-2-nitro-benzil)-gli— cinát és 1,2,4-triazol kiindulási anyag felhasználásával etil-N-(trifluor-acetil)-N-[2-nitro-5-(l,2,4-triazol-l-il)-benzil)-glicinátot állítunk elő, o.p.: 99-102°. Elemanalizis a C15H14F3N5O5 képlet alapján: Számított: C 44,9; H 3,5; N 17,4; Mért: C 44,7; H 3,5; N 17,4. 16. előállítás Etil-N- (tr if luor-acetil )-N-[2-amino-5- (2,4--dimetil-imidazol-l-il)-benzil]-glicinát . 0,25 H2O 1,5 g etil-N-(trifluor-acetil)-N-[2-nitro-5-(2,4-dimetil-imidazol-l-il)-benzil]-glicinét 60 ml etanolban készült oldatát szobahőmérsékleten, 20 psi (1,38 x 105 Pa) hidrogénnyomás és Raney nikkel (0,15 g) katalizátor alkalmazásával 3 óráig hidrogénezzük. A reakcióelegyet .Solkafloc" szűrési segédanyagon leszűrjük, a szűrletet vákuumban bepároljuk. 1,4 g olajos maradékot kapunk, amely éterrel eldolgozva kristályosodik, és a kívánt terméket szolgáltatja, o.p.: 163-166 °C. Elemanalízis a C1SH21F3N4O3 . 0,25 H2O képlet alapján: Számított: C 53,7; H 5,4; N 13,9; Mért: C 53,4; H 5,1; N 13,7. 17. előállítás A 16. előállítás eljárása szerint etil-N- (tr if luor-ac etil) -N- [ 2- nitro- 5- (1,2,4- tr iazol-1- -il)-benzil]-glicinát kiindulási anyagot alkalmazva etil-N-(trifluor-acetil)-N-[2-amino-5- -(l,2,4-triazol-l-il)-benzil]-glicinátot állítunk elő. Nyers olajos termék. 18. előállítás Metil-N-[2-amino-5-(2,4-dimetil-imidazol-l-il)-benzil]-glicinát 1,4 g etil-N-(trifluor-acetil)-N-[2-amino-5-(2,4-dimetil-imidazol-l-il)-benzil]-glicinát és 0,74 g vízmentes nátriumkarbonát 20 ml metanolban készült elegyét, 3 óráig, visszafolyatás mellett forraljuk. A lehűtött oldatot vákuumban szárazra pároljuk és a maradékot 50 ml kloroform és 10 ml víz között megosztjuk. A vizes fázist 2 x 25 ml kloroformmal extraháljuk. A szerves oldatokat egyesítjük, magnóziumszulfáton megszáritjuk és bepároljuk. Áz olajos maradékot szilikagélen (Merck, .MK 60.9385"), etilacetát-metanol (9 : 1) eluens alkalmazásával kromatografáljuk. A megfelelő frakciókat egyesítjük, és bepéroljuk, és 0,41 g olajos terméket kapunk, amelyet közvetlenül felhasználunk a kővetkező reakciólépésben. 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65 10
