196408. lajstromszámú szabadalom • Eljárás tetrahidro-imidazo-kinazolinok és ilyen vegyületeket tartalmazó szívműködés-stimulátorok előállítására

15

196408

16

7. előállítás

2-amino-5-jód-3-metil-benzoesav

24,5 g 2-amino-3-metil-benzoesav (Aidrich Chemical Co., Ltd) 250 ml ecetsavban készült kevert oldatához 0,5 óra alatt 28,9 g jód-monokloridot adagolunk. 24 óra múlva 250 ml étert adunk az elegyhez, és leszűrjük. A szilárd anyagot vákuumban megszáritjuk, és a kivánt anyagot kapjuk, o.p.: 214° (38,6 g)

Elemanalizis a CsHaIN02 képlet alapján: Számított: C 34,7; H 2,9; N 5,1;

Mért: C 35,1; H 2,9; N 5,2.

8. előállítás

2-amino-5-jód-3-metil-benzilalkohol

18,48 g 2-amino-5-jód-3-metil-benzoesav 400 ml tetrahidrofuránban készült, kevert oldatához, 0°-on, fél óra alatt 270 ml 1 n tetrahidrofurános borán-oldatot adunk. A reakcióelegyet 0°-on fél óráig keverjük, majd 3 óráig 50°-ra melegitjük. Ezután jeges fürdővel lehűtjük, és keverés közben óvatosan 25 ml vizet adunk hozzá. A keveréket 100 ml 10%-os vizes nátriumhidroxiddal elegyítjük, és a keverést 24 óráig folytatjuk. Ezután az illékony komponenseket vákuumban elpárologtatjuk, és a maradékot 100 ml víz és 200 ml kloroform között megosztjuk. A vizes fázist 2 x 200 ml kloroformmal extraháljuk. A szerves oldatokat egyesítjük, és magnéziumszulfáton megszárítjuk, majd vákuumban bepároljuk. Az olajos maradékot szilikagélen (Merck, .MK 60.9385") kloroform eluens alkalmazásával kromatografáljuk. A kivánt frakciókat egyesítjük, és bepároljuk. 14,22 g kivánt terméket kapunk, o.p.: 101-103°. Elemanalizis a CaHioNOI képlet alapján: Számított: C 36,5; H 3,8; N 5,3;

Mért: C 36,7; H 4,0; N 5,4.

9. előállítás

2-amino-5-jód-3-metil-benzaldehid

2,0 g 2-amino-5-jód-3-metil-benzilalkohol 50 ml diklórmetánban készült oldatához nitrogén-atmoszférában frissen szárított mangándioxidot (3,3 g) adunk, és az elegyet 3 napig szobahőmérsékleten keverjük. Ezután leszűrjük és a szűrletet szárazra pároljuk. A szilárd maradékot szilikagélen (Merck .MK 60.9385"), diklórmetán eluens alkalmazásával kromatografáljuk. A kivánt frakciókat egyesítjük, és bepároljuk. 1,6 g kívánt terméket kapunk, o.p.: 134°.

Elemanalízis a CsHsINO képlet alapján: Számított: C 36,8; H 3,1; N 5,4;

Mért: C 37,2; H 3,2; N 5,4.

10. előállítás

(A 2. előállítás termékének más elkészítési módja)

Etil-N-(2-amino-5-jód-3-metil-benzil)-glicinát

2,58 g frissen készített etil-glicinát,

4,03 g 2-amino-5-jód-3-metil-benzaldehid, és 2 g 3 A molekulaszita (Fluka AG., No. 69828) 50 ml kloroformban készült elegyét keverés közben, 4 óráig, visszafolyatás mellett forraljuk. A lehűtött oldatot leszűrjük, vákuumban bepároljuk, és a maradékot 30 ml etanolban oldjuk, majd 1,43 ciano-bór-hidridet adunk hozzá. A reakcióele gyet 72 óráig keverjük, majd az etanolt vákuumban elpárologtatjuk. A maradékot 50 ml kloroform és 50 ml vizes ammónia (fs. 0,88) között megosztjuk. A vizes fázist 2 x 100 ml kloroformmal extraháljuk, majd az egyesített extraktumot magnéziumszulfáton megszáritjuk. Az oldatot bepároljuk és 2,5 g nyers olajos, kívánt terméket kapunk.

11. előállítás

Etil-N- [ 2-amino- 3-metil- 5- (1,2,4-triazol-l-il)-benzil]-glicinát

0,38 g etil-glicinát, 0,5 g l-(4-amino-3- -formil-5-metil-fenil)-l,2,4-triazol, és 1,0 g 3 A molekulaszita (.Fluka" No. 69828) elegyét 10 ml kloroformban 4 óráig, visszafolyatás mellett forraljuk. A lehűtött elegyet leszűrjük, vákuumban bepároljuk, és a maradékot 30 ml etanolban oldjuk. Az oldatot 10% palládiumtartalmú aktív szén katalizátor alkalmazásával (0,2 g), 4,13 x 105 Pa hidrogénnyomás mellett, 20 °C-on, 16 óráig hidrogénezzük. A katalizátort .Solkafloc" szűrési segédanyag alkalmazásával leszűrjük, és az oldatot vákuumban bepároljuk. Az olajos maradékot szilikagélen (Merck, .MK 60.9385"), kloroform eluens alkalmazásával kromatografáljuk. A megfelelő frakciókat egyesítjük és bepároljuk. 0,37 g olajos kivánt terméket kapunk.

12. előállítás

Etil-N-(5-fluor-2-nitro-benzil)-glicinát

4,18 g etil-glicinát-monohidroklorid és

5,6 ml trietil-amin 40 ml etanolban készült elegyét addig melegitjük, míg valamennyi szilárd anyag feloldódik. Ezután visszafolyatás melletti forralás közben, 0,5 óra alatt

2,34 g 3-fluor-6-nitro-benzilbromid 20 ml etanolban készült oldatát csepegtetjük a reakcióelegyhez, amit további 1 óráig visszafolyatás mellett forralunk. A lehűtött elegyet vákuumban bepároljuk, és a maradékot 100 ml diklórmetán és 50 ml telitett vizes nátriumkarbonát-oldat között megosztjuk. A vizes

5

10

15

20

25

30

35

40

45

50

55

60

65

9