196408. lajstromszámú szabadalom • Eljárás tetrahidro-imidazo-kinazolinok és ilyen vegyületeket tartalmazó szívműködés-stimulátorok előállítására
25 196408 26 36. előállítás l-(4-amino-3-metil-fenil)-2,4-dimetil-imidazol 8.3 g l-(3-metil-4-nitro-fenil)-2,4-dimetil-imidazol 100 ml száraz etanolban készült kevert szuszpenziójához adagonként 40,7 g ón(II)klorid-dihidrátot adunk. Az elegyet 4 óráig visszafolyatás mellett ■ forraljuk, majd lehűtjük, és 2,5 mólos nátriumhidroxid-oldattal 8 pH-ra lúgositjuk. Ezután leszűrjük, és a szűrletet vákuumban bepároljuk. A maradékot 200 ml kloroform és 50 ml víz között megosztjuk. A vizes fázist 2 x 100 ml kloroformmal extraháljuk. Az egyesített szerves oldatot magnéziumszulfáton megszáritjuk, és vákuumban bepároljuk. 6,8 g szilárd maradékot kapunk, amelyet etilacetátból átkristályositunk, és l-(4-amino-3-metil-fenil)-2,4-dimetil-imidazolt kapunk, o.p.: 92-96°. 37. előállítás 4-(4-amino-3-metil-fenil)-l,2,4-triazol 1,0 g 4-(3-metil-4-nitro-fenil)-l,2,4-triazol 25 ml ecetsavban készült oldatát 2 óráig, 25°-on, 4.13 x 105 Pa hidrogénnyomás és 0,2 g Raney nikkel katalizátor alkalmazásával hidrogénezzük. Az elegyet .Solkafloc’ szűrési segédanyagon leszűrjük (cellulóz-alapú szűrési segédanyag), és az oldószert vákuumban elpárologtatjuk. A maradékot 100 ml kloroform és 20 ml vizes nátriumkarbonát-oldat között megosztjuk. A vizes fázist 3 x 50 ml kloroformmal extraháljuk. A szerves oldatokat egyesítjük, magnéziumszulfáton megszáritjuk, és bepároljuk. Olajos maradékot kapunk, amelyet szilikagélen (Merck, ,MK 60.9385’), metanol-etilacetát (1 : 9) eluens alkalmazásával kromatografálunk. A megfelelő frakciókat egyesítjük és bepároljuk. A kapott szilárd maradékot etilacetát-hexán oldó- 8zerelegyből átkristályosítjuk. 0,67 g 4-(4- -amino-3-metil-fenil)-l,2,4-triazolt kapunk, o.p.: 152-154°. Elemanalizis a C9H10N4 képlet alapján: Számított: C 62,1; H 5,7; N 32,2; Mért: C 62,0; H 5,6; N 31,8. 38. előállítás l-(3-metil-4-nitro-fenil)-2,4-dimetil-imidazol 10.3 g 3-fluor-6-nitro-toluol, 6,36 g 2,4- -dimetil-imidazol és 7,5 g nátriumkarbonát 40 ml dimetilformamidban készült elegyét keverés közben 40 óráig 130°-ra melegítjük. Az elegyet ezután vákuumban bepároljuk, a maradékot 4 mólos sósavval 1 pH-ra savanyítjuk, és a kapott oldatot 2 x 25 ml kloroformmal extraháljuk. A semleges anyagot eltávolítjuk. Ezután az egyesített vizes fázist 2,5 mólos nátriumhidroxiddal 10 pH-ra lúgositjuk, és 3 x 250 ml kloroformmal extraháljuk. A kloroformos extraktumot egyesítjük, magnéziumszulfáton megszáritjuk és vákuumban bepároljuk. A szilárd maradékot szilikagélen (Merck, .MK 60.9385’), metanol-etilacetát (1 : : 19) eluens alkalmazásával kromatografáljuk. A megfelelő frakciókat egyesítjük és bepároljuk, 8,4 g szilárd maradékot kapunk, amelyet etilacetátból átkristályositunk. l-(3-metil-4- - nitro-fenil)-2,4-dimetil-iraidazolt kapunk, o.p.: 135,5-138°. Elemanalizis a C12H13N3O2 képlet alapján: Számított: C 62,3; H 5,7; N 18,2; Mért: C 62,0; H 5,7; N 17,9. 39. előállítás 4-(3-metil-4-nitro-fenil)-l,2,4-triazol 2,0 g 3-amino-6-nitro-toluol és 1,3 g diformil-hidrazin elegyét nitrogén-atmoszférában, 1 óráig, 200°-on melegítjük. A maradékot lehűtjük és szilikagélen (Merck, .MK 60.9385’), metanol-diklórmetán (1 : 19) eluens alkalmazásával kromatografáljuk. A megfelelő frakciókat egyesítjük és bepároljuk, majd a kapott 1,03 g szilárd anyagot etanolból átkristályosítjuk. 4-(3-metil-4-nitro-fenil)-l,-2,4-triazolt kapunk, o.p.: 208-210°. Elemanalizis a C9H8N4O2 képlet alapján: Számított: C 52,9; H 3,9; N 27,4; Mért: C 52,8; H 4,0; N 27,3. 40. előállítás 2-amino-5-(2-metoxi-pirid-5-il)-3-metil-benzilalkohol 9,4 g 2-metoxi-5-bróra-piridin 70 ml tetrahidrofuránban készült, kevert oldatához, - 70°-on, nitrogén-atmoszférában 33 ml (1,6 mólos hexános oldat) butil-lítiumot adunk, és az elegyet 1 óráig, -70°-on keverjük. Ezután 14,2 g vízmentes cinkklorid 70 ml tetrahidrofuránban készült oldatát adjuk hozzá, és szobahőmérsékletre melegítjük. A reakcióelegyhez 3,9 g 2-amino-5-jód-3-metil-benzilalkoholt (lásd a 8. előállítást), 0,4 g tetrakisz (trifenil-foszfin)-palládium(0)-ot adunk és 3 óráig visszafolyatás mellett forraljuk. A lehűtött oldathoz 30 ml telített ammóniumklorid-oldatot adunk. Az elegyet 300 ml etilacetát és 20 g etilén-diamin-tetraecetsav-dinátriumsó 300 ml vízben készült oldata között megosztjuk. A vizes fázist 300 ml etilacetáttal extraháljuk. Az egyesített szerves oldatokat magnéziumszulfáton megszáritjuk és vákuumban bepároljuk. A maradék barna olajat szilikagélen (Merck, .MK 60.9385’) diklórmetán-metanol (49 : 1) eluens alkalmazásával kromatografáljuk. A megfelelő frakciókat egyesítjük, és viaszos szilárd anyagként kapjuk a terméket, o.p.: 80-82° (3,6 g), amelyet további tisztítás nélkül használunk fel. 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65 14
