196407. lajstromszámú szabadalom • Eljárás új pirazolo[1,5-d] [1,2,4] triazin-származékok és az ezeket tartalmazó gyógyászati készítmények előállítására
5 196407 6 Szervetlen bázisként alkalmazhatunk nátrium- vagy káliumhidroxidot, szerves bázisként nátrium-metilátot vagy -etilátot, tetra-butil-ammónium-hidroxidot vagy trietil-benzil-ammónium-hidroxidot használhatunk. Azon (I) általános képletű vegytiletek redukcióját - ahol Ri, R2, R3, R< és Rs jelentése a fenti és R6 acetonil-csoportot jelent - célszerűen úgy végezzük, hogy a vegyületet a redukció szempontjából közömbös oldószerben, előnyösen egy alkoholban, mint például metanolban, etanolban vagy izopropanolban egy komplex fémhidriddel, mint például nátrium-bórhidriddel reagáltatjuk. A (II) általános képletű vegyületek az irodalomból ismertek vagy ismert módon előállíthatok [pl. Gazz. Chim. Ital. 91, 1461-74 (1961) vagy Eur. J. Med. Chem. 19, 433-439 (1984)]. A (III) általános képletű vegyületek ismertek vagy ismert módon előállíthatok (pl. Houben-Weyl: Methoden der Organischen Chemie 4. kiadás 7/2 kötet). A (IV) általános képletű vegyületek ismertek vagy ismert módon elóáliíthatók (Houben-Weyl: Methoden der Organischen Chemie 4. kiadás 5/4 kötet és u.o. 9. kötet). A találmány szerinti eljárással előállított új (I) általános képletű vegyületek értékes gyulladáscsökkentő hatással rendelkeznek. Az (I) általános képletű vegyületek farmakológiái hatékonyságát az alábbi táblázatban szemléltetjük. A gyulladáscsökkentő hatást C. A. Winter és mtsai módszerével mértük [Proc. Soc. Exp. Biol. Med. 111, 544 (1962) ]. Az alábbi táblázatból látható, hogy a vegyületek elérik vagy meghaladják a referens vegyületek hatékonyságát. I. Táblázat Gyulladáscsökkentő hatás vizsgálata Vegyület Karragenin ödéma gátlás Dózis: 100 mg/kg (p. 0.) 6,7-Dihidro-7-(4-metoxi-fenil)-2,5,7-trimetil-pirazolo[l,5-d][1,2,4 ]triazin-4 (5H )-on-40% 6,7-Dihidro-2,5,6-trimetil-pirazolo[l,5-d]-[l,2,4]tríazin-4(5H)-on-57% Phenylbutazone* (4-butil-l,2-difenil-3,5-dioxo-pirazolidin)-30%* Acetilszalicilsav-34%** * E. Marazzi-Uberti, C. Turba: Arch. Int. Pharmacodyn. 162, 378-397 (1966) ** T. Komatsu és munkatársai: Arzneimittel forschung, 22, 2099-2104 (1972) A találmány szerinti eljárást az alábbi példákban részletesen ismertetjük: 1. példa 6,7-Dihidro-2,5- dimetil-pirazolo[ 1,5-d ][ 1,-2,4]triazin-4(5H)-on 2 g 3(5),N-.diraetil-lH-pirazol-5(3)-karbonsav-hidrazid, 4 ml viz és 1 ml 37%-os vizes formaldehid-oldat elegyét szobahőmérsékleten kevertetjük 6 órán át, majd másnapig állni hagyjuk. A kikristályosodott terméket leszűrjük és vízzel, majd ezt követően etanollal mossuk és szárítjuk. Hozam: 1,06 g (49,3%), Op.: 125-126 °C. 2. példa 6,7-Dihidro-2,6-dimetil-5-hidroximetil-pirazolo[ 1,5-d ] [ 1,2,4]triazin-4 (5H )-on 5 g 3(5),N’-dimetil-lH-pirazol-5(3)-karbonsav-hidrazid és 7,5 ml 37%-os vizes formaldehid-oldat elegyét 2 órán át forraljuk, majd másnapig szobahőmérsékleten állni hagyjuk. A kikristályosodott terméket szűrjük, vízzel átmossuk és szárítjuk. Hozam: 4,70 g (73,9%), Op.: 138-140 °C. 3. példa 6,7-Dihidro-2,6,7-triíenil-pirazolo[l,5-d][l,2,4]triazin-4(5H)-on 1 g 3(5},N’-difenil-lH-pirazol-5(3)-karbonsav-hidrazid és 2,5 ml benzaldehid elegyét 110 °C-os olajfürdón 5 órán át kevertetjük. A reakcióelegy lehűlése után kivált kristályokat szűrjük és petroléterrel mossuk, majd a nyersterméket etilalkohol-dioxán elegyéböl átkristályosítjuk. Hozam: 0,65 g (49,6%), Op.: 224-226 °C. 4. példa 6,7-Dihidro-6-izopropil-2,7,7-trimetil-pirazolo[l,5-d][l,2,4]triazin-4(5H)-on 1 g 3(5)-metil-lH-pirazol-5(3)-karbonsav-N’-izopropil-hídrazid 20 ml aceton és 0,01 g p-toluol-szulfonsav elegyét 2 órán át forraljuk. A reakcióelegyet bepároljuk és a nyersterméket oszlopkromatográfíásan (szilikagél hordozó, benzol : metanol 3 : 1 arányú elegye, mint eluálószer) tisztítjuk. Hozam: 0,84 g (68,1%), Op.: 185 °C (bomlik). 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65 4
