196407. lajstromszámú szabadalom • Eljárás új pirazolo[1,5-d] [1,2,4] triazin-származékok és az ezeket tartalmazó gyógyászati készítmények előállítására
3 196407 4 A találmány az (I). általános képletú új pirazolo[ 1,5-d ][ 1,2,4 ]triazin-szár mazékok előállítására vonatkozik, ahol Rí jelentése 1-4 szénatomos alkilcsoport vagy fenilcsoport, R2 jelentése hidrogénatom, Ra jelentése hidrogénatom, 1-4 szénatomos alkil- vagy hidroxi-metil-csoport, 2-4 szénatomos alkanoil-csoport vagy az 1- -helyzetben 2-4 szénatomos karbalkoxi-csoporttal helyettesitett 1-4 szénatomos alkilcsoport, Rí jelentése hidrogénatom, 1-4 szénatomos egyenes vagy elágazó láncú alkil-, 5-6 szénatomos cikloalkil-csoport, adott esetben 1 halogénatommal helyettesített fenil- vagy adott esetben 1-2 halogénatommal helyettesített benzílcsoport, R5 jelentése hidrogénatom vagy 1-4 szénatomos alkilcsoport, Rs jelentése hidrogénatom, 2-hidroxi-pro-pilcsoport, adott esetben az 1-helyzetben 2-4 szénatomos karbalkoxi-csoporttal helyettesített 1-4 szénatomos alkilcsoport, adott esetben 1-2 halogénatommal vagy 1-4 szénatomos alkoxi-csoporttal helyettesített fenilcsoport vagy acetonil-csoport, azzal a megkötéssel, hogy ha Rí jelentése raetilcsoport és Rí, R3, Rs és R6 jelentése hidrogénatom, akkor Rí jelentése metil-, izopropil- és ciklohexil-csoporttól eltérő, vagy ha Rí jelentése metilcsoport, R2 jelentése hidrogénatom, Rs jelentése hidrogénatom vagy metilcsoport, Rs jelentése metil- vagy fenilcsoport, akkor Ra és Rí jelentése hidrogénatomtól és metilcsoporttól eltérő. A fentiek értelmében Rí jelentése előnyösen metil-, etil- vagy fenilcsoport lehet, R3 jelenthet például metil-, hidroxi-metil-, acetil-, propionil- vagy 1-karbetoxi-etil-csoportot, Rí előnyös jelentése metil-, izopropil-, ciklohexil-, benzil-, 4-klór-benzil-, 2,6-diklór-benzil-, fenil- vagy 4-klór-fenilcsoport lehet, Rs helyén metil- vagy etilcsoport állhat, Rs helyén pedig metil-, etil-, 2-hidroxi-propil-, fenil-, 4-klór-fenil-, 2,6-diklór-fenil-, 4-metoxi-fenil-, acetonil-, karbetoxi-metil- vagy 1-karbetoxi-etil-csoport állhat. A találmány szerinti eljárással előállított (I) általános képletú vegyületek újak. Értékes gyógyászati, elsősorban gyulladáscsökkentő hatással rendelkeznek. Az irodalomból ismert néhány a pirazolo[ 1,5—dl [ l,2,4]triazin-gyűrűrendszert tartalmazó vegyület. Ezek egy részét a megfelelő pirazolkarbonsav-hidrazid és ortokarbonsavészter reakciójával vagy a megfelelő pirazolil-oxadiazol lúgos közegben történő hevítésével állítják elő [J. Am. Chem. Soc. 77, 1148 (1955) illetve C. R. Acad. Se. Paris, 280, 1419 Ser. C (1975)]. Másrészüket egy alkalmas pirazolkarbonsav-hidrazid és egy keton reagáltatásával nyerik ÍHeterocycles 14 (9) 1291 (1980) és J. of Chrom. 285, 91 (1984)]. Az (I) általános képletú pirazolo[l,5- -d][l,2,4]triazin-származékokat - ahol Ri, R2, Ra, Rí, Rs és R6 jelentése a bevezetőben megadott - a találmány értelmében úgy állítjuk elő, hogy valamely (II) általános képletú, ahol Ri, R2, Ra és Rí jelentése a fenti, kivéve az R3 hidroxi-metil jelentést, pirazolkarbonsav-hidrazidot valamely (III) általános képletú vegyülettel reagáltatunk, ahol Rs és R6 jelentése a fenti, amikoris OH2O feleslege és refluxhőraérséklet alkalmazása esetén az R3 helyére belép egy -CH2OH csoport, majd kívánt esetben egy igy kapott olyan (I) általános képletú vegyületet - ahol R3 jelentése hidrogénatom - valamely 2-4 szénatomos alkánkarbonsav acilezésre alkalmas származékával acilezűnk, vagy valamely (IV) általános képletú vegyülettel - ahol R jelentése 1-4 szénatomos alkil-, az 1-helyzetben 2-4 szénatomos karbalkoxi-csoporttal helyettesített 1- -4 szénatomos alkilcsoport, X jelentése pedig halogénatom vagy 4-metil-fenil-szulfoniloxi-csoport - alkilezünk, vagy azon (I) általános képletú vegyületeket - ahol Ra jelentése acetonil-csoport - egy komplex fémhidriddel redukáljuk. A találmány szerinti eljárás előnyös kiviteli módja szerint úgy járunk el, hogy valamely (II) általános képletú vegyületet a reakció szempontjából közömbös oldószerben, előnyösen egy éterben, például dioxánban, vagy egy szénhidrogénben, például benzolban, toluolban, xilolban, vagy egy halogénezett szénhidrogénben, például kloroformban, vagy ezen oldószerek keverékében, adott esetben oldószer nélkül a (III) általános képletú keton feleslegében, 0 °C és a reakcióe'egy forráspontja közötti hőmérsékleten, előnyösen az elegy forráspontján, valamely (III) általános képletú vegyülettel reagáltatunk és egy ily módon nyert (I) általános képletú vegyületet - ahol R3 jelentése hidrogénatom - kívánt esetben valamely 2-4 szénatomszámú alkánkarbonsav acilezésre alkalmas származékával, előnyösen anhidridjével vagy kloridjával a reakció szempontjából közömbös oldószerben vagy oldószer nélkül, szobahőmérséklet és a reakcióelegy forráspontja közötti hőmérsékleten, célszerűen az elegy forráspontján megacilezünk, vagy egy (IV) általános képletú vegyülettel - ahol R és X jelentése a fenti - a reakció szempontjából közömbös oldószerben, például vízben, alkanolckban, szénhidrogénekben, halogénezett szénhidrogénekben vagy ezen oldószerek keverékében, egy- vagy két-fázisú rendszerben, vagy oldószer nélkül, szervetlen és/vagy szerves bázis jelenlétében, 0 °C és a reakcióelegy forráspontja közötti hőmérsékleten, célszerűen szobahőmérsékleten alkilezünk. 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65 3
