196403. lajstromszámú szabadalom • Eljárás kondenzált triciklusos, heterociklusos vegyületek és ezeket hatóanyagként tartalmazó gyógyszerkészítmények előállítására

17

196403

18-3-(hidroxi-metil)-benzonitril, 0,64 g p-toluol-szulfonsav, 50 ml toluol és 50 ml metilén-klorid elegyét Dean-Stark vizelválasztó feltéttel ellátott készülékben enyhén forraljuk. Körülbelül 50 ml oldószer (metilén-klorid, toluol és viz azeotrop elegye) leválasztása után az elegyhez 75 ml metilén-kloridot adunk, és az elegyet további 50 ml oldószer leválasztásáig forraljuk. Az elegyet szobahőmérsékletre hűtjük, és etil-acetát és telített vizes nátrium-hidrogén-karbonát oldat között megoszlatjuk. A fázisokat elválasztjuk, és a vizes fázist etil-acetáttal újból extraháljuk. A szerves oldatokat egyesítjük, vízzel, majd vizes nátrium-klorid oldattal mossuk, magnézium-szulfát fölött szárítjuk, ezután bepároljuk. A nyers terméket szilikagélen kromatografálva tisztítjuk, eluálószerként 2: 3 térfogatarányú etil-acetát : hexán elegyet használunk. 17,4 g (96%) enamint kapunk; a viszkózus, folyékony anyag állás közben lassan megszilárdul. Rf = 0,17 (szilikagélen 1 : 1 térfogatarányú etil-acetát : hexán eleggyel futtatva).

g) 2- (l-Propil-2-oxo-3-pirrolin-4-il)-amino-3-(klór-metil)-benzonitril [(Ha) álta_ lános képletű vegyület, A’ = (la) általános képletú csoport, X = N, n = 1, Ra = = klór-metil, Rb = propil] előállítása

6,31 g, a 2. példa f) pontja szerint kapott enamin, 6,69 g trifenil-foszfin, 22,5 ml szén-tetraklorid és 50 ml metilén-klorid elegyét éjszakán át (körülbelül 15 óráig) keverjük. A reakcióelegyhez újabb 1,83 g trifenil-foszfint adunk, és a keverést még 4 órán át folytatjuk. Az illékony anyagokat lepároljuk, és a maradékot etil-acetát és víz között megoszlatjuk. A szerves és szervetlen fázist elválasztjuk, és a vizes fázist etil-acetáttal újból extraháljuk. A szerves fázisokat egyesítjük, vizes nátrium-klorid oldattal mossuk, szárítjuk és bepároljuk. Az olajos maradékot 60 ml 1 : 1 térfogatarányú meti- 5 lén-klorid : hexán elegyben oldjuk, és a lombik falának kapargatásával megindítjuk a kristályosodást. Néhány óra elteltével a kivált kristályos anyagot leszűrjük és 1 : 1 térfogatarányú metilén-klorid : hexán elegy- 10 gyei mossuk. A szűrletet bepároljuk, és a kapott szilárd maradékot, ami főtömegben trifenil-foszfin-oxidból áll, terc-butil-metil-éterból átkristályositjuk. A trifenil-foszfin-oxidot kiszűrjük, a szűrletet bepároljuk, és 15 a maradékot 1 : 1 térfogatarányú metilén-klorid : hexán elegyból átkristályosítjuk. További terméket kapunk. Összesen 4,21 g (62%) halványsárga, kristályos, 170-172,5 °C-on olvadó benzonitril-vegyületet kapunk. 20 Rt = 0,12 (szilikagélen éterrel futtatva).

3-6. példa 25

A 2. példa a) pontjában leírt eljárással állítjuk elő az I. táblázatban felsorolt, A helyén (la) általános képletű csoportot, X helyén nitrogénatomot, Rb helyén propilcsopor- 30 tot és Ra helyén az I, táblázatban felsorolt csoportokat tartalmazó (I) általános képletű vegyületeket (a képletben n értéke 1). A termékek előállításához a következő szerves cinkvegyületeket használjuk: 3. példa: dietil-cink, 4. példa: bisz(2-metil-propil)-cink, 5. példa: bisz(2-propil)-cink, 6. példa: difenil-cink. A termékeket terc-butil-métil-éterböl (az 5. példa esetén terc-butil-metil-éter és hexán elegyéból) átkristályosítva tisztítjuk.

I. táblázat

A példa

Ra

Hozam,

Op. °C

Tapasztala-Elemzési

adatok

számított, %

száma

%-ti képlet

talált, %

3.

propil-,

66

159-160

C17H21N3O

C: 72,06,

H:

7,47,

N: 14,83

C: 72,08,

H:

7,50,

N: 14,08

4.

3-metil-butil-44

125-128

C19H25N3O

C: 73,29,

H:

8,09,

N: 13,49

C: 72,96,

H:

8,06,

N: 13,34

5.

2-metil-propil-35

154-155

C18H23N3O

C: 72,70,

H:

7,79,

N: 14,13

C: 72,70,

H:

7,68,

N: 14,10

6.

benzil-23

219-220,5

C21H21N3O

C: 76,11,

H:

6,39,

N: 12,68

C: 75,81,

H:

6,64,

N: 12,22

10