196403. lajstromszámú szabadalom • Eljárás kondenzált triciklusos, heterociklusos vegyületek és ezeket hatóanyagként tartalmazó gyógyszerkészítmények előállítására
19 196403 20 7. példa 9-Amino-2,3-dihidro-5-(2-tienil-metil)-2- -propil-pirrolo[3,4-b]kinolin-l-on [(I) általános képletű vegyület, A = (la) általános képletű csoport, X = N, n = 1, Ra = 2-tienil-metil, Rb = propil előállítása a) A végtermék előállítása 0,17 g nátrium-hidridet (55 tömeg%-os olajos diszperzió) argon atmoszférában frissen desztillált tetrahidrofuránnal mosunk, majd 2,0 ml tetrahidrofuránban szuszpendáljuk, és a szuszpenziót jégfürdőn hűtjük. A szuszpenzióba gyors keverés közben 1,20 g, a 7. példa b) pontja szerint előállított enamin 5 ml tetrahidrofuránnal készített oldatát csepegtetjük. Ezután az elegyet lassú ütemben szobahőmérsékletre hagyjuk melegedni, és a gázfejlődés megszűnéséig (körülbelül 30 percig) keverjük. Az elegyhez keverés közben, egy részletben 0,81 g vízmentes kadmium-kloridot adunk, majd lassú ütemben heves forrásig melegítjük. A forrásban lévő elegyhez 5,0 ml toluolt adunk, és a forralást addig folytatjuk, amíg a melegitőfürdőként használt szilikonolaj hőmérséklete el nem éri a 110 °C-ot. 2 óra elteltével az elegyet szobahőmérsékletre hűtjük, és vizZel elbontjuk. Az elegyhez etil-acetátot és néhány ml telitett vizes etilén-diamin-tetraecetsav-dinátriumsó oldatot adunk a kadmiumsók eltávolítása céljából. A fázisokat elválasztjuk egymástól, és a vizes fázist etil-acetáttal újból extraháljuk. A szeryes fázisokat egyesítjük, telitett vizes nátrium-hidrogén-karbonát oldattal és vizes nátrium-klorid oldattal mossuk, nátrium-szulfát fölött szárítjuk, majd bepároljuk. A maradékot szilikagélen kromatografálva tisztítjuk, eluálószerként 1:1 térfogatarányú etil-acetát : hexán elegyet használunk. Sárgás rózsaszín szilárd anyagot kapunk, amit terc-butil-metil-éter és hexán elegyéból átkristályositunk. 0,69 g (57%) cim szerinti terméket kapunk 202-203,5 °C-on olvadó, halványsárga szilárd anyag formájában. Rf = 0,40 (szilikagélen 1 : 1 térfogatarányú etil-acetát : hexán eleggyel futtatva). Elemzés a C19H19N3OS képlet alapján: számított: C: 67,63%, H: 5,68%, N: 12,45%; talált: C: 67,29%, H: 5,41%, N: 12,36%. b) 2-(l-Propil-2-oxo-3-pirrolín-4-il)-amino-3-(2-tienil)-metil-bénzonitril [(II) általános képletű vegyület, A = (la) általános képletű csoport, X = N, n = 1, Ra = 2-tienil-metil, Rb = propil] előállítása 1,80 g, a 2. példa g) pontja szerint előállított enamin és 0,28 g vízmentes cink-bromid 15 ml metilén-kloriddal készített szuszpenziójaba 0 °C-on körülbelül 3,5 g bi3z(2- -tienil)-cink 10 ml metilén-kloriddal készített oldatát csepegtetjük. Az elegyet 1 órán át 0 °C-on, majd 2 órán ét szobahőmérsékleten keverjük, ezután lassú ütemben fölöslegben vett hideg, vizes, telített ammónium-klorid oldatba öntjük. Az elegyet néhány percig keverjük, ezután etil-acetátot adunk hozzá. A fázisokat elválasztjuk egymástól, és a vizes fázist etil-acetáttal újból extraháljuk. A szerves fázisokat egyesítjük, vizes nátrium-klorid oldattal mossuk, nátrium-szulfát fölött szárítjuk, majd bepároljuk. A maradékot szilikagél oszlopon kromatografálva tisztítjuk, eluálószerként 1 : 1 térfogatarányú etil-acetát : hexán elegyet használunk. 1,22 g (58%) sárga, gumiszerű terméket kapunk. Rf = 0,36 (szilikagélen 3 : 1 térfogatarányú etil-acetát : hexán eleggyel futtatva). 8. és 9. példa A 7. példában leírtak szerint járunk el, azzal a különbséggel, hogy a b) pont szerinti reakcióban szerves cinkvegyületként di-ciklopentil-cinket, illetve di-ciklopropil-cinket használunk. A kapott (II) általános képletű vegyületeket - a képletben A (la) általános képletű csoportot, Rb propilcsoportot, X nitrogénatomot és Ra a II. táblázatban megadott csoportokat jelenti, míg n értéke 1 - a II. táblázatban soroljuk fel. A di-ciklopropil-cinket a Methoden der Organischen Chemie 598. oldalén leírtak szerint állítjuk elő. 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 11
