196403. lajstromszámú szabadalom • Eljárás kondenzált triciklusos, heterociklusos vegyületek és ezeket hatóanyagként tartalmazó gyógyszerkészítmények előállítására
11 196403 12 ütések számának növekedése a vegyület szorongásgátló_hatását jelzi. Ebben a kísérletben a vizsgált (I) általános képletű vegyületek szorongásgátló hatást mutattak. Az (I) általános képletű vegyületeket továbbá biokémiai kísérletek céljaira használhatjuk fel. A találmány tárgya továbbá eljárás gyógyászati készítmények előállítására oly módon, hogy az (I) általános képletű vegyületeket vagy azok gyógyászatilag alkalmazható sóit szokásos gyógyszerészeti hordozó-, hígító- és/vagy egyéb segédanyagok felhasználásával ismert módon gyógyászati készítményekké, például orálisan, rektálisan vagy parenterálisan adagolható gyógyszerformákká (így tablettákká, kapszulákká, vizes vagy olajos oldatokká vagy szuszpenziókká, emulziókká, diszpergálható porkészitményekké, kúpokká vagy injekciós célokra alkalmas steril vizes vagy olajos oldatokká vagy szuszpenziókká) alakítjuk. A gyógyászati készítmények közül előnyösek a dózisegységek formájában kikészített, orálisan adagolható gyógyszerformák (például tabletták és kapszulák), amelyek dózisegységenként 0,1-500 mg (I) általános képletű vegyületet tartalmaznak, továbbá az intravénásán, intramuszkulárisan vagy szubkután beadható injekciós készítmények, például a 0,1-10 tómeg% hatóanyagot tartalmazó steril, injektálható kompozíciók. A találmány szerinti kompozíciókat rendszerint a klórdiazepoxid-tartalmú készítményekhez hasonlóan használjuk fel emlősök (köztük emberek) szorongásának és egyéb feszült állapotainak oldására. A szükséges dózist az adott (I) általános képletű hatóanyag és a klórdiazepoxid relatív hatáserősségének megfelelően választjuk meg. Orális adagolás esetén az (I) általános képletű vegyületeket rendszerint napi 0,5-500 mg-os, előnyösen napi 0,5-20 mg-os dózisban, parenterális adagolás esetén pedig rendszerint 0,5-100 mg-os, előnyösen 0,5-20 mg-os dózisban adjuk be, 1-4 részletre elosztva. A rektális kezeléshez szükséges dózis lényegében megegyezik az orális kezelésben alkalmazottal. A toxicitási vizsgálatok során a vizsgált vegyületek a minimális hatásos dózis többszörösének megfelelő mennyiségben beadva sem idéztek elő toxikus tüneteket. A találmány szerinti eljárást az alábbi példákban részletesen ismertetjük. 1. példa 9-Amino-2,3-dihidro-5-metil-2-propil-pirrolo[3,4-b]kinolin-l-on [(I) általános képletű vegyület; A = (la) általános képletű csoport, X = N, n = 1, Ra = metil, Rb = propil előállítása a) A végtermék előállítása: 0,60 g, az 1. példa e) pontja szerint előállított benzonitril-származékot argon at-^ moszférában, jéghűtés közben 10 ml metilén-kloridban szuszpendálunk, és a szuszpenzióba 3,48 ml 1,35 mólos heptános trimetil-aluminium oldatot csepegtetünk. A reagens beadagolása után a hűtőfürdót eltávolítjuk, az oldatot szobahőmérsékletre hagyjuk melegedni, majd enyhe vísszafolyatás közben forraljuk (körülbelül 45 °C). 4 órás forralás után az elegyet jégfürdón lehűtjük, és az elegybe óvatosan vizet csepegtetünk. Ezután az elegyet 10 tömeg%-os vizes nátriumhidroxid oldattal pH > 9 értékre lúgositjuk, majd az etil-acetát és tetrahidrofurán elegyét adjuk hozzá. A szerves fázist elválasztjuk, vizes nátrium-klorid oldattal mossuk, nátrium-szulfát fölött szárítjuk, végül bepároljuk. A nyers terméket szilikagélen kromatografáljuk, eluálószerként 3 : 7 térfogatarányú etil-acetát : hexán elegyet használunk. A kapott fehér, szilárd anyagot aceton és hexán elegyéból átkristályositjuk. 210 mg (35%) fehér, szilárd cím szerinti terméket kapunk, op.: 200-207 °C (bomlás). Rf = 0,28 (szilikagélen 1 : 1 térfogatarányú etil-acetát : hexán eleggyel futtatva; Rf = 0,50 értéknél kevés szennyezés mutatható ki). Elemzés a C15H17N3O képlet alapján: számított: C: 70,56%, H: 6,71%, N: 16,45%; talált: C: 69,51%, H: 6,69%, N: 16,09%. b) 3-Metil-2-nitro-benzol-karboxamid előállítása 13,2 g 3-metil-2-nítro-benzoésav 150 ml tetrahidrofuránnal készített oldatához szobahőmérsékleten, lassú ütemben 11,0 mltrietil-amint adunk. Az elegyet 30 percig keverjük, majd jeges hűtés közben 7,6 ml klórhangyasav-etil-észtert csepegtetünk az oldatba. A megsűrűsódőtt reakcióelegyet 1 órán át körülbelül 0 °C-on keverjük, majd az elegybe erélyes keverés közben a telítettség eléréséig (körülbelül 15 percig) ammóniagázt vezetünk. A hűtőfürdót eltávolítjuk, és az elegyet lassan, keverés közben, 2 óra alatt szobahőmérsékletre hagyjuk melegedni. Az elegyet etil-acetát és víz között megoszlatjuk; eközben a szilárd anyag teljes feloldása érdekében az elegyet enyhén melegítjük. A fázisokat elválasztjuk egymástól, a szerves fázist. vizes nátrium-klorid oldattal mossuk, nátrium-szulfát fölött szárítjuk és bepároljuk. A kapott fehér, szilárd maradékot éter és hexán elegyével eldórzsőljük, majd leszűrjük. 12,5 g (95%) karboxamid-vegyületet kapunk; op.: 189-191 °C. Rt - 0,08 (szilikagélen 1 : 1 térfogatarányú etil-acetát : hexán eleggyel futtatva). 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65 7
