196403. lajstromszámú szabadalom • Eljárás kondenzált triciklusos, heterociklusos vegyületek és ezeket hatóanyagként tartalmazó gyógyszerkészítmények előállítására
13 196403 14 c) 3-Metil-2-nitro-benzonitríl előállítása 12.5 g, az 1. példa b) pontja szerint kapott karboxamid-vegyület 11,2 ml piridinnel és 100 ml tetrahidrofuránnal készített szuszpenziójába jéghűtés közben, 30 perc alatt 10,7 ml trifluor-ecetsav-anhidridet csepegtetünk. A reagens beadagolása után a kapott oldatot szobahőmérsékletre hagyjuk melegedni, és 3 órán át keverjük. Az illékony komponenseket csökkentett nyomáson lepároljuk, és a nyers, szilárd maradékot 1 : 1 térfogatarányú etil-acetát : viz elegyhez adjuk. A fázisokat elválasztjuk egymástól, az etil-acetátos fázist vizes nátrium-klorid oldattal mossuk, magnézium-szulfát fölött szárítjuk, és kisméretű szilikagél rétegen átszűrjük. A 'szűrletet bepároljuk, és a szilárd maradékot metilén-klorid és hexán elegyéból átkristályositjuk. 10,5 g (94%) fehér, szilárd nitril-vegyűletet kapunk; op.: 74,5-77 °C. Rf = 0,45 (szilikagélen 1 : 1 térfogatarányú etil-acetát : hexán eleggyel futtatva). d) 2-Amino-3-metil-benzonitril [(IV) általános képletű vegyület, A = (la) általános képletű csoport, Ra = metil) előállítása 4.5 g, az 1. példa c) pontja szerint kapott nitril-vegyűletet 105 ml etanolban, 5 tómeg%-os palládium/bárium-szulfát katalizátor jelenlétében atmoszferikus nyomáson hidrogénezünk. A katalizátort diatómaföldön kiszűrjük, és a szűrletet bepároljuk. A kapott 3,79 g sárga, szilárd maradékot szilikagélen végzett kromatografálással tisztítjuk, eluálószerként 7 : 13 térfogatarányú éter : hexán elegyet használunk. 2,53 g (69%) aminovegyületet kapunk zavaros, sárga olaj formájában. Rt = 0,44 (szilikagélen 1 : 1 térfogatarányú éter : hexán eleggyel futtatva). e) 2-(l-Propil-2-oxo-3-pirrolin-4-il)-amino-3-metil-benzonitril [(II) általános képletű vegyület, A = (la) általános képletű csoport,' X = N, Ra = metil, Rb = = propil, n = 1] előállítása 1,16 g 3-karbetoxi-l-propil-2,4-dioxo-pirrolidin (a vegyületet a 4 511 568 sz. amerikai egyesült államokbeli szabadalmi leírás 52/d. példájában a karbometoxi-származék előállításánál közöltek szerint állítjuk elő) és 100 ml acetonitril elegyét 1,5 órán át melegítjük. Az illékony anyagokat csökkentett nyomáson lepároljuk, és a nyers 1-propil-2,4-dioxo-pirrolidint tartalmazó maradékot 4 ml toluolban oldjuk. Ezt az oldatot 0,48 g, az 1. példa d) pontja szerint előállított 2- -amino-3-metil-benzonitril és 36 mg p-toluol-szulfonsav 10 ml toluollal készített, forrásban lévő oldatába csepegtetjük. A reakcióelegyet Dean-Stark vízelválasztó feltéttel ellátott készülékben visszafolyatás közben forraljuk. A 2,4-dioxo-pirrolidin-származékot körülbelül 60 perc alatt adagoljuk be, az elegyet további 2 órán át forraljuk, majd a toluol fölöslegét ledesztilláljuk. A maradékot szobahőmérsékletre hűtjük, és etil-acetát és telített vizes nátrium-hidrogén-karbonát oldat között megoszlatjuk. A fázisokat elválasztjuk egymástól, az etil-acetátos fázist vizes nátrium-klorid oldattal mossuk, magnézium-szulfát fölött szárítjuk, majd bepároljuk. A narancsszínű, gumiszerű maradékot .szilikagélen kromatografáljuk, eluálószerként etil-acetátot használunk. 0,70 g (75%) fehér, szilárd terméket kapunk; Rf = 0,21 (szilikagélen etil-acetáttal futtatva). 2. példa 9-Amino-2,3-dihidro-5-butil-2-propil-pirrolo[3,4-b]kinolin-l-on [(I) általános képletű vegyület, A = (la) általános képletű csoport, X = N, n = 1, Ra = butil, Rb = propil előállítása a) A végtermék előállítása 1,0 g, a 2. példa g) pontja szerint előállított enamin, 0,16 g cink-bromid (1 órán át igen kis nyomáson 180 °C-on szárított, majd szobahőmérsékletre hűtött anyag) és 5,0 ml metilén-klorid elegyéhez argon atmoszférában, jéghűtés közben körülbelül 0,8 g dipropil-cink (frissen- készített anyag) körülbelül 10 ml metilén-klorid dal készített oldatát csepegtetjük. A reagens beadagolása után az elegyet szobahőmérsékletre melegítjük, és 1 órán át keverjük. Ezután az elegyet 24 órán át keverés és visszafolyatás közben forraljuk. Az elegyet szobahőmérsékletre hűtjük, és lassú ütemben fölöslegben vett telített hideg vizes ammónium-klorid oldatba öntjük. A kapott elegyet 10 percig keverjük, majd etil-acetátot adunk hozzá, és a fázisokat elválasztjuk egymástól. A vizes fázist további etil-acetáttal extraháljuk. A szerves fázisokat egyesítjük, vizes nátrium-klorid oldattal mossuk, magnézium-szulfát fölött szárítjuk és bepároljuk. A kapott nyers terméket szilikagél oszlopon kromatografálva tisztítjuk, eluálószerként 2 : 3 térfogatarányú etil-acetát : : hexán elegyet használunk. A kapott terméket terc-butil-metil-éterböl átkristályositjuk. 0,42 g (41%) törtfehér, kristályos cím szerinti terméket kapunk; op.: 126-126,5 °C. Rf = 0,40 (szilikagélen 1 : 1 térfogatarányú etil-acetát : hexán eleggyel futtatva). Elemzés a C1SHZ4N3O képlet alapján: számított: C: 72,69%, H: 7,79%; N: 14,13%; talált: C: 72,74%, H: 7,74%, N: 14,13%. 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 8
