196403. lajstromszámú szabadalom • Eljárás kondenzált triciklusos, heterociklusos vegyületek és ezeket hatóanyagként tartalmazó gyógyszerkészítmények előállítására
9 196403 10 állíthatjuk: 3-Metil-2-nitro-benzonitrilt metilcsoportján aldehiddé alakítunk, majd a terméket 3-(hidroxi-metil)-2-amino-benzonitrillé (Ra helyén hidroxi-metil-csoportot és A helyén (la) általános képletű csoportot tartalmazó (IV) általános képletű vegyületté) redukáljuk.‘Ezt a vegyületet (V) általános képletű vegyülettel kondenzáljuk, majd a kapott vegyület hidroxilcsoportját klóratomra cseréljük. Ekkor (Ha) általános képletű vegyületekhez jutunk, amelyeket (Re)pM általános képletű szerves cink- vagy kadmium-vegyületekkel reagáltatva alakítunk át a megfelelő, Ra helyén alkilcsoportot' tartalmazó (II) általános képletű vegyületekké. Az utóbbi reakciót szobahőmérsékleten vagy annál alacsonyabb hőmérsékleteken, közömbös oldószer, például metilén-klorid jelenlétében végezzük. A reagensként felhasznált szerves cinkvegyületeket a szakirodalomban ismertetett módon [lásd például Houben-Weyl: Methoden der Organischen Chemie 13/2a. kötet (1973)] állíthatjuk elő vízmentes cink-halogenidekből, például cink-bromidból és Grignard-reagensekből vagy szerves litium-reagensekböl kiindulva. A (VI) általános képletű 4-amino-5-alkil-tiofén-3-karbonsav-metil-észtereket (V) általános képletű gyűrűs 1,3-dikarbonil-vegyületekkel kondenzáltatva majd a kapott terméket bázis katalizátor jelenlétében ciklizálva W helyén hidroxilcsoportot tartalmazó (VII) általános "képletű vegyületeket állítunk elő. Ezeket a triciklusos tienovegyületeket dimetil-formamid jelenlétében tionil-kloriddal, illetve bázis jelenlétében etil-jodiddal vagy etil-bromiddal reagáltatva a megfelelő, Z helyén klóratomot, illetve etoxicsoportot tartalmazó (III) általános képletű vegyületeket kapjuk. A (VI) általános képletű 4-amino-5-alkil-tiofén-3-karbonsav-metil-észtereket a 4 317 915 ,sz. amerikai egyesült államokbeli szabadalmi leírásban közöltek szerint állíthatjuk elő. Az (I) általános képletű vegyületek gyógyászatiig alkalmazható savaddiciós sóit például ügy állíthatjuk el§, hogy az (I) általános képletű vegyületet megfelelő oldószerben oldjuk, az oldathoz hozzáadjuk a sóképző savat, majd a sót elkülönítjük. Egyes esetekben a korábban ismertetett eljárások során vagy azok egyes lépéseiben a molekula érzékeny csoportjaira védócsoportokat kell felvinnünk, amelyeket utóbb ismert módszerekkel távolíthatunk el. így például a (c) el járás változatban az -NHRc csoportot amino-védócsoporttal, például trifluor-acetil-csoporttal védhetjük. Miként már közöltük, az (I) általános képletű vegyületek benzodiazepin-receptorokhoz képesek kötődni. A vegyületeknek ez a farmakológiai hatása a 4 511 568 és 4 546 104 sz. amerikai egyesült államokbeli szabadalmi leírásban ismertetett, triciummal jelzett flu nitrazepam megkötésének vizsgálatán alapuló módszerrel mutatható ki. Ismert, hogy a benzodiazepin-receptorokhoz kötődő vegyületek különféle, a szorongásgátló hatástól a benzodiazepinek hatását visszafordító aktivitásig terjedő farmakológiai hatásokkal rendelkeznek. A találmány szerint előállított (I) általános képletű vegyületek többsége szorongásgátló hatást mutat; megjegyezzük azonban, hogy a vegyületek farmakológiai hatása a kémiai szerkezettől függően változhat, így azok a benzodiazepin-receptorokhoz kötődő vegyületekre jellemző egyéb biológiai hatásokat is kifejthetik kisebb-nagyobb erősséggel. Az (I) általános képletű vegyületek szorongásgátló hatását patkányokon vizsgáltuk a Pharmacology, Biochemistry and Behavior 12, 819-821 (1980) közleményben leírt módszerrel. A vizsgálatokat 200-220 g testsúlyú him patkányokon végeztük. Az állatokat a vizsgálat előtt-24 órán át éheztettük, és 48 órán ét megvontuk az állatoktól a vizet. Az állatoknak szájon át, szondán keresztül 5 ml/kg vizsgálandó oldatot adtunk be, ami 0,5 tőmeg/térfogat% hidroxi-propil-metil-cellulózt, 0,1 tömeg/térfogat% poli-oxi-etilén-szorbitán-monooleátot (Tween 80), adott mennyiségű vizsgálandó hatóanyagot és desztillált vizet tartalmazott. A kontrollcsoportnak hatóanyagot nem tartalmazó oldatot adtunk be, mig az összehasonlító kezelt csoportba tartozó állatokat 18 mg/kg klórdiazepoxiddal kezeltük. A patkányokat az oldat beadása után 1 órára visszahelyeztük ketreceikbe, majd a patkányok lábát Sigroa elektród-géllel (gyártja a Parker Laboratories cég, Oránge, New Jersey, Amerikai Egyesült Államok) kentük be. Intraperitoneális dozirozás esetén ugyanígy jártunk el, azzal a különbséggel, hogy hordozóanyagként fiziológiás sóoldatot használtunk, és az oldatot (5 ml/kg) 30 perccel a vizsgálat megkezdése előtt adtuk be az állatoknak. A hatóanyagokat 0,4-50 mg/testtömeg kg koncentrációban vizsgáltuk. A patkányokat ezután itatócsővel felszerelt ketrec aljára, az itatócsővel szemben helyeztük el. A ketrec aljába elektromos áramot vezettünk. A patkányokat 5 percig szabadon hagytuk inni (azokat az állatokat, amelyek ezalatt az idő alatt nem nyalták meg hússzor az itatócsövet, kiemeltük a kísérletből), majd a patkányokra 0,5 mA erősségű áramütést gyakoroltunk. Ezután az állatokat további 3 percig hagytuk inni, de minden huszadik itatócső-nyalást 0,5 mA erősségű áramütéssel kapcsoltunk össze. Az itatócsó-nyalások és az áramütések számát feljegyeztük. A vizsgált vegyületek hatásosságának értékelése során Student-féle t-próbával összehasonlítottuk a vizsgált csoportban, a kezeletlen kontroll-csoportban és az ismert, összehasonlitó hatóanyaggal kezelt csoportban az állatok által elviselt áramütések átlagos számát. Az áram5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65 6
