196403. lajstromszámú szabadalom • Eljárás kondenzált triciklusos, heterociklusos vegyületek és ezeket hatóanyagként tartalmazó gyógyszerkészítmények előállítására
43 196403 44 mérsékleten 3,90 g 3-(trifluor-metil)-l-bróm-butánt csepegtetünk. A Grignard-reagens kialakulásának elősegítése céljából az elegyet kezdetben enyhén melegítjük. A reagens beadagolása után az elegyet 1 órán át visszafolyatás közben forraljuk, majd szobahőmérsékletre hütjük, és a Grignard reagens oldatát lassü ütemben 4,5 g cink-bromid 10 ml tetrahidrofurénnal készített oldatéhoz adjuk. A kapott sűrű, fehér elegyet 2 órán ét szobahőmérsékleten keverjük, majd az elegyhez 0,16 g diklór-[l,l’-bisz(difenil-foszfino)-ferrocén]-palládium(II)-t adunk, és a keverést még 5- percig folytatjuk. Ezután az elegyhez 1,20 g, a 31. példa g) pontja szerint előállított bróm-kinolin-származékot adunk, és a reakcióelegyet 10 percig visszafolyatás közben forraljuk. Az elegyet szobahőmérsékletre hűtjük, néhány ml telített vizes ammónium-klorid oldatot adunk hozzá, majd az eíegyet vizes dinátrium-etilén-diamin-tetraecetsav oldat és etil-acetát között megoszlatjuk. A reakcióelegyet 30 percig keverjük, ezután a fázisokat elválasztjuk egymástól. A szerves fázist vizes nátrium-klorid oldattal mossuk, vízmentes nátrium-szulfát fölött szárítjuk és bepároljuk. A nyers terméket szilikagél oszlopon kromatografálva tisztítjuk, eluálószerként 1 : 3 térfogatarányű etil-acetát : hexán elegyet használunk. A tisztított anyagot terc-butil-metil-éter és hexán elegyéböl átkristályosítjuk. 0,13 g (8,7%) terméket kapunk; Rf = 0,40 (szilikagélen 1 : 1 térfogatarányú etil-acetát : hexán eleggyel futtatva); op.: 118-120 °C. Elemzés a CisHaNaOFa képlet alapján: számított: C: 62,46%, H: 6,07%, N: 11,50%; talált: C: 62,21%, H: 6,03%, N: 11,43%. b) 2-Bróm-izonitrozo-acetanilid előállítása 1,51 kg nátrium-szulfát-dekahidrát és 84,0 g klorál-hidrát 1 liter vízzel készített oldatához egy részletben 80,5 g 2-bróm-anilin- 160 ml vízzel és 40 ml tömény vizes sósavoldattal készített oldatát adjuk. A sóoldatot az anilinvegyület beadagolása előtt 40 °C-ra melegítjük. Ezután a reakcióelegyhez 100,8 g hidroxil-amin-hidroklorid 200 ml vízzel készített oldatát adjuk. A reakcióelegyet forrásig melegítjük, és eközben mérjük az elegy belső hőmérsékletét. Az elegyet 40 percig 104 °C-on tartjuk, majd szobahőmérsékletre hűtjük,' és etil-acetáttal extraháljuk. Az extraktumot magnézium-szulfát fölött szárítjuk, bepároljuk, és a sötétbarna szilárd maradékot metilén-klorid és hexán elegyével eldőrzsőljük. 80 g (69%) világosbarna, szilárd terméket kapunk. Rf = 0,57 (szilikagélen 2 : : 3 térfogatarányú etil-acetát : hexán elegygyel futtatva). c) 7-Bróm-izatin előállítása 250 ml meleg (körülbelül 50 °C-os) tömény kénsavhoz több részletben 80 g, a 31.példa b) pontja szerint előállított terméket adunk. A reagens beadagolása közben az elegy belső hőmérsékletét 65 °C alatti értéken tartjuk. A reagens beadagolása után az elegyet lassan 80 °C-ra melegítjük, 5 percig 80 °C-on keverjük, majd fölöslegben vett jeges vízbe öntjük. A kivált szilárd anyagot leszűrjük és vízzel mossuk. A vizes fázist nátrium-karbonáttal semlegesítjük, majd etil-acetáttal extraháljuk. Az extrakturaokat egyesítjük, vízmentes magnézium-szulfát fölött szárítjuk és bepároljuk. A maradékot szilikagél-oszlopon kromatografálva tisztítjuk, eluálószerként 1 : 4 térfogatarányú etil-acetát : hexán elegyet használunk. A kapott 3,4 g maradékot egyesítjük a kiszűrt szilárd anyaggal, és az egyesitett terméket metilén-klorid és etil-acetát' elegyéböl átkristályositjuk. 61,2 g (84%) narancsvörős, szilárd terméket kapunk; op.: 212-214 °C. d) 7-Bróm-izatin-oxim előállítása 61,2 g, a 31. példa c) pontja szerint kapott 7-bróm-izatin 550 ml etanollal készített oldatához hidroxil-amin-hidroklorid 100 ml vízzel készített oldatát adjuk. A reakcióelegyet 10 percig 80 °C-on keverjük, majd jégfürdőn lehűtjük. A kivált sárga csapadékot kiszűrjük, és 24 órán át igen kis nyomáson szárítjuk. 62,3 g (95%) 7-bróm-izatin-oximot kapunk; Rf = 0,20 (szilikagélen 2 : 3 térfogatarányú etil-acetát : hexán eleggyel futtatva). A termék 250 °C-nál magasabb hőmérsékleten olvad. e) 3-Bróm-antranilo-nitril előállítása A 31. példa d) pontja szerint kapott oxim 2,9 liter metilén-kloriddal készített szuszpenziójához 78,1 ml 2,6-lutidint adunk, majd az elegyet 0 °C-ra hűtjük, és 112 ml trifluor-metán-szulfonsav-anhidridet adunk hozzá. A hűtöfürdót eltávolítjuk, és az elegyet 3 órán át erős visszafolyatás közben forraljuk. .'Ekkorra a szilárd anyag teljes egészében feloldódik, és sötétbarna oldat képződik. Az oldatot vízfürdőn szobahőmérsékletre hűtjük, és lassú ütemben 174 ml l,8-diaza-biciklo[5,4,0Jundec-7-ént adunk hozzá, A reagens beadagolása közben az elegy hőmérsékletét 30 °C alatti értéken tartjuk. Az elegyet 1 órán át szobahőmérsékleten keverjük, majd lassú ütemben, erélyes keverés közben fölöslegben vett híg vizes nátrium-hidrogén-karbonát oldatba öntjük. Az elegyet néhány percig keverjük, majd metilén-kloriddal extraháljuk. Az extraktumokat vízmentes magnézium-szulfát fölött szárítjuk és bepároljuk. A nyers terméket szilikagél oszlopon kromatografálva tisztítjuk, 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65 23
