196401. lajstromszámú szabadalom • Eljárás fenil-tio-1-benzol-szulfonil- vagy szulfonil-amin-indolizin származékok és ezeket tartalmazó gyógyszerkészítmények előállítására

23

196301

21

2-n-propil-l-(4-hidroxi-benzol-szulfonil)-in~

dolizin;

Olvadáspont: 225 °C (izopropanol),

2-etil-l-(3-metil-4-hidroxi-benzol-szulfonil)-indolizin);

Olvadáspont 214 °C (Izopropanol),

2-n-butil-l-(4-hidroxi-benzol-szulfonil)-indolizin;

Olvadáspont 190 °C (izopropanol),

2-fenil-l-(4-hidroxi-benzol-szulfonil)-indolizin;

Olvadáspont 234 °C (metanol),

2-etil-l-(3,5-dimetil-4-hidroxi-benzol-szulfonil)-indolizin;

Olvadáspont 183 °C (izopropanol),

2-terc-butil-l-(4-hidroxi-benzol-szulfonil)-indolizin;

Olvadáspont 169 °C (kloroform/petroléter),

2-ciklohexil-l-(4-hidroxi-benzol-szulfonil)-indolizin;

Olvadáspont 217 °C (izopropanol/petroléter).

c) 2-izopropil-l-{4-[3-(di-n-butil-ami-no)-propil-oxi]-benzol-szulfonil}-indolizin-oxalát

0,015 mól l-klór-3-(di-n-butil-amino)-propánt és 0,018 mól finoman porított káliumkarbonátot adunk 0,012 mól 2-izopropil-l-(4-hidroxi-benzol-szulfonil)-indolizin 100 ml metil-etil-ketonban felvett elegyéhez. A reakcióelegyet 24 órán keresztül visszafolyatás közben forraljuk, majd szobahőmérsékletre hűtjük. A szervetlen sót kiszűrjük és a szűrletet vákuumban bepároljuk. Olajos maradékot kapunk, amelyet száraz alumíniumoszlopon végrehajtott kromatográfiával tisztítunk.

A tisztítás után a kívánt terméket bázis formájában kapjuk, amely kristályos formában izolálható. Az oxalát előállításához a bázist acetonban oldjuk és oxálsavval elegyítjük. így 26%-os kitermeléssel kapjuk a 2- -izopropil-l-{4-[3-(di-n-butil-amino)-propil-oxi]-benzol-szulfonil}-indolizin-oxalátot, amelynek olvadáspontja 133 °C (izopropanol).

Analóg módon állítható elő a 2-ciklohexil-l-{4-[3-(di-n-butil-amino)-propil-oxi]-benzol-szulfonilj-indolizin, amelynek olvadáspontja 130-131 °C (metano) (SR 33 641) (51. példa).

2. példa

2-etil-l-[4-(3-piperidino-propil-oxi)-benzol-szulfonil]-indolizin-hidroklorid (SR 33 528 A)

a) 2-etil-l-[4-(3-brómpropil-oxi)-benzol-szulfonil]-indolizin

0,01 mól 2-etil-l-(4-hidroxi-benzol-szulfoniD-indolizint 50 ml metil-etil-ketonban oldunk. Hozzáadunk 0,02 mól kálium-karbonátot, majd 1 órán keresztül visszafolyatás közben forraljuk. Ezután 0,04 mól 1,3—dl— bróm-propánnal elegyítjük és 24 órán keresztül visszafolyatás közben forraljuk. A reakció után a sót szűréssel eltávolítjuk, és az oldatot szárazra pároljuk. A maradékot szilikaoszlopon végzett kromatográfiával tisztítjuk (eluens: diklóretán).

így 70%-os kitermeléssel kapjuk a 2- -etil-l-[4-(3-bróm-propil-oxi)-benzol-szulfonil]-indolizint, amelynek olvadáspontja 136 °C (aceton).

A megfelelő kiindulási anyagokból azonos módon állíthatók elő a következő vegyületek:

2- n-butil-l-[4-(3-bróm-propil-oxi)-benzol-szulfonil]-indolizin;

Olvadáspont 119 °C (aceton),

2-izopropil-l-[4-(3-bróm-propil-oxi)-benzol--szulfonil]-indolizin;

Olvadáspont 131 °C (aceton),

2-fenil-l-[4-(3-bróm-propil-oxi]-benzol-szulfonilj-indolizin;

Olvadáspont 199 °C (diklóretán), 2-etil-l-[4-(2-bróm-etil-oxi)-benzol-szulfonil]-indolizin; olaj,

2-etil-l-[4-(4-bróm-butil-oxi)-benzol-szulfonil]-indolizin;

Olvadáspont 111 °C (ciklohexán),

2-izopropil-l-[4-(4-bróm-butoxi)-benzol-szulfonil]-indolizin;

Olvadáspont 111 °C (etilacetát/petroléter). 2-fenil-l-[4-(3-bróm-propil-oxi)-3-metil-benzcl-szulfonil]-indolizin; olaj.

b) 2-etil-l-[4-(3-piperidino-propil-oxi)-benzol-szulfonil]-indolizin-hidroklorid

0,005 mól 2-etil-l-[4-(3-bróra-propil-oxi)-benzol-szulfonil]-indolizint 25 ml butanolban oldunk, hozzáadunk 0,01 mól kálium-karbonátot és 0,01 mól piperidint, majd a reakciót vízfürdőn 20 órán keresztül melegítjük. Ezután a reakcióelegyet vákuumban szárazra pároljuk, az olajos maradékot etiléterben felvesszük. Az oldhatatlan anyagot kiszűrjük és az éteres oldatot szárazra pároljuk. A maradékot szilikagéllel töltött oszlopon kloroform/metanol 8 : 2 eluenssel kromatográfiásan tisztítjuk. A kapott tiszta olajat aceton és etiléter elegyében oldjuk.

A hidroklorid-só előállításához az oldathoz etiléteres sósavat adunk. így 54%-os kitermeléssel kapjuk a 2-etil-l-[4-(3-piperidino-propil-oxi)-benzol-szulfonil]-indolizin-hidrokloridot, amelynek olvadáspontja 183 °C (aceton).

3. példa

2-etil-l-{4-[3-( tere-butil-amino)-pro pil—-oxi)-benzol-szulfonilj-indolizin-hidroklorid (SR 33511 A)

13

5

10

15

20

25

30

35

40

45

50

55

60

65