196401. lajstromszámú szabadalom • Eljárás fenil-tio-1-benzol-szulfonil- vagy szulfonil-amin-indolizin származékok és ezeket tartalmazó gyógyszerkészítmények előállítására

21

196101

22

A kapott eredményeket ismert benzoil-indolizin-származékkal, jelen esetben 2-etil-3-{4-[3-(di-n-butil-amino)-propil-oxi]-benzoil}-indolizinnel (butoprozin) összehasonlítva LDm értékek formájában adjuk meg.

A hatóanyag példaszáma LDso (mg/kg)

6.

31

11.

28

7.

26

18.

35

19.

60

13.

31

9.

55

28.

32

30.

140

Butoprozin

23

Az új hatóanyagok bármely ismert készítmény formájában felhasználhatók a humán- és állatgyógyászat területén.

Az adagolási egység lehet például bevont vagy bevonat nélküli tabletta, kemény vagy lágy zselatin kapszula, por, szuszpenzió vagy szirup orális adagoláshoz, szuppozitórium rektális adagoláshoz vagy oldat vagy szuszpenzió parenterális adagoláshoz.

A gyógyászati készítmények adagolási egységenként előnyösen 5-500 mg hatóanyagot tartalmaznak orális adagoláshoz, 50-200 mg hatóanyagot tartalmaznak rektális adagoláshoz és 50-150 mg hatóanyagot tartalmaznak parenterális adagoláshoz.

Az adagolás módjától függően a készítmény előállításához legalább egy (I) általános képletű hatóanyagot vagy annak nem toxikus addiciós sóját megfelelő segédanyaggal, például laktózzal, keményítővel, talkummal, magnézium-sztearáttal, poli(vinil-pirrolidon)-nal, alginsavval, kolloid szilikagéllel, desztillált vízzel, benzollal, alkohollal vagy édesítőszerrel keverjük el.

A találmány szerinti eljárást közelebbről az alábbi, nem korlátozó jellegű példákkal mutatjuk be.

1. példa

2-izopropiI-l-{4-[3-(di-n-butil-amino)-propil-oxi]-benzol-szulfonil}-indolizin-oxalát (SR 33 513 A)

a) 2-izopropil-l-(4-tozil-oxi-benzol-szulfonil)-indolizin

0,05 mól 4-tozil-oxi-fenil ű-pikolil-szulfon, 0,15 mól l-bróm-3-metil-2-butanon és 0,05 mól kálium-karbonát 100 ml metil-etil-ketonban felvett keverékét 22 órán keresztül visszafolyatás közben forraljuk. Ezután a reakcióelegyet szobahőmérsékletre hűtjük és szűrjük. A szürletet vákuumban óvatosan bepároljuk és a felesleges bróm-ketont kihajtjuk. A gyantás maradékot petroléterben

felvesszük, majd szűrjük. így a bróm-keton utolsó nyomait is eltávolitottuk. A maradékot 200 ml aceton/viz 70 : 30 elegyben felveszszük, néhány csepp sósavval megsavanyit- 5 juk, majd néhány percen keresztül forraljuk. Hűtés és szűrés után fehér szilárd terméket kapunk, amely aceton/viz elegyböl álkristályositható. így 70%-os kitermeléssel kapjuk a 2-izopropil-l-(4-tozil-oxi-benzol-szulfonil)- 10 -indolizint, amelynek olvadáspontja 180-183 °C.

A megfelelő kiindulási anyagokból a fent ismertetett eljárással a következő vegyületek állíthatók elő:

15 2-metil-l-(4-tozil-oxi-benzolszulfonil)-indolizin;

Olvadáspont: 169 °C (acélon),

2-etil-l-(4-tozil-oxi-benzol-szulfonil)-indolizin;

20 Olvadáspont: 190 °C (aceton),

2- n-propil-l-(4-tozil-oxi-benzol-szulfonil)-indolizin;

Olvadáspont: 189 °C (aceton), 2-etil-l-(3-metil-4-tozil-oxi-benzol-szulfonil)- 25 -indolizin;

Olvadáspont: 164 °C (metanol/kloroform),

2- n-butil-l-(4.-tozil-oxi-benzol-szulfonil)-indolizin;

Olvadáspont: 145 °C (aceton),

30 2-fenil-l-(4-tozil-oxi-benzol-szulfonil)-indolizin;

Olvadáspont: 168 °C (diklóretán),

2-etil-l-(3,5-dimetil-4-tozil-oxi-benzol-szulfonil)-indolizin;

35 Olvadáspont: 161 °C (aceton),

2-te rc-butil-l-(4-tozil-oxi-benzol-szulfonil)-indolizin; olaj,

2-ciklohexil-l-(4-tozil-oxi-benzol-szulfonil)--índolizin;

40 Olvadáspont: 173-175 °C (aceton/viz).

b) 2-izopropil-l-(4-hidroxi-benzol-szulfonil)-indolizin

45 0,034 mól 2-izopropil-l-(4-tozil-oxi-ben-zol-szulfonil)-indolizint 80 ml viz, 0,3 mól nátriumhidroxid és 80 ml etanol elegyére öntünk és a reakcióelegyet 24 órán keresztül visszafolyatás közben forraljuk. Ezután le- 50 hütjük, 300 ml vízzel hígitjuk és etil-éterrel extraháljuk. A vizes fázist savanyítjuk, majd a csapadékot szűrjük és szárítjuk. így 90%-os kitermeléssel kapjuk a 2-izopropil-l-(4- -hidroxi-benzol-szulfonil)-indolizint, amelynek 55 olvadáspontja 179-180 °C (izopropanol/víz = = 3:1).

A megfelelő kiindulási vegyületekböl a fent leírt módon állíthatók elő a következő vegyületek:

60 2-metil-l-(4-hidroxi-benzol-szulfonil)-indolizin;

Olvadáspont 177 °C (metanol/viz), 2-etil-l-(4-hidroxi-benzol-szulfonil)-indolizin; Olvadáspont 204 °C (etilacetát),

65

12