196400. lajstromszámú szabadalom • Eljárás 3-(acil-amino-metil)-imidazo [1,2-a] piridin származékok és az ezeket a vegyületeket tartalmazó gyógyszerkészítmények előállítására
y 196400 10 26 ml etanolhoz 1 g (2,6 millimól) amidot (előállítva a 2.3. példa szerint) és 2,5 g ón( 1 [J-kloridot adunk. A keveréket 70 °C-on 23 órán át melegítjük, majd szárazra pároljuk. A maradékhoz vizet és In ammóniaoldatot adunk és a terméket diklór-metánnal extraháljuk. A szerves fázist nátrium-szulfát felett szárítjuk, szűrjük és csökkentett nyomáson bepároljuk. A maradékot oszlopkromalográfia segítségével tisztítjuk. Kitermelés: 0,7 g. Olvadáspont = 215-247 °C. 4. példa N-{(6-Metil-2-(4-tr if luor-metil-fenil )-imidazoi l,2-a]piridin-3-il]-metil}-N,3-dimetil-butánamid 4.1. 6-Metü- (4-trifluor-metil-fenil )-imidazo[ l,2-a)piridin 210 ml 95% etanolhoz 24 g (0,077 mól) 1- -bróm-2-(4-trifluor-metil-fenil)-2-etanont, 8.4 g (0,077 mól) 2-amino-5-metil-piridint és 13 g nálrium-hidrogén-karbonátot adunk, és e szuszpenziót a gázfejlődés megszűnéséig visszafolyatás közben forraljuk. Ezután az oldószert csökkentett nyomáson lepároljuk, és a maradékhoz vizet és diklór-metánt adunk. A szerves fázist dekantáljuk, magnézium-szulfát felett szárítjuk és az oldószert csökkentett nyomáson lepároljuk. A maradékot oszlopkromatográfiával tisztítjuk. 18,4 g (7876) imidazo-piridint kapunk. Olvadáspont = 216-217 °C. 4.2. 6-Melit-2-(4-trifluor-metil-fenil)-3- -hidroxi-metil-imidazol 1,2-a I pirid in 230 ml ecetsavban feloldunk 18 g (65 millimól) imidazo-piridint (előállítva a 4.1, példa szerint) és 46 ml 37%-os vizes formaldehidoldatot. A kiindulási anyag eltűnéséig 60 "C-on tartjuk (a reakció lefolyását vékonyrétcgkromatográfiával követjük), majd csökkentett nyomáson bepároljuk. A maradékhoz 90 ml vizet, 29 ml nátronlúgoldatot és 360 ml diklór-metánt adunk és 1/4 óráig keverjük. Az oldhatatlan anyagot szűréssel összegyűjtjük, és vízzel, acetonnal és éterrel mossuk. 14 g (70%) alkoholt kapunk. Olvadáspont = 225-226 °C. 4.3 N-{16-Metil-2-( 4-tr if luor-metil-fenil}-imidazol l,2-a]piridin-3-il J-metil)-3-metil-butánamid 250 m)-es lombikba bemérünk 7 g (22,3 millimól) alkoholt (előállítva a 4.2. példa szerint) és 40 ml izovaleroniLrilt. A szuszpenziót 100 °C-ig melegítjük és cseppenként 6.5 ml kénsavat adunk hozzá. Előszór minden reagens feloldódik, majd csapadék válik ki. A reakcióközeget jéggel, majd vízzel hígítjuk, az oldat pll-ját >8-ra állítjuk be, végül 200 ml diklór-metánt adunk hozzá. A szerves fázist dekantáljuk és nátrium-szulfát felett szárítjuk. Szűrés és az oldószer lepárlása után 8 g (9074) amidot kapunk. Olvadáspont = 200-202 °C. 4.4. N-{l6-Metil-2-(4-trifluor-metil-fenil)-imidazof l,2-a|piridin-3-ill-metil}-N,3-dimetil-b utánam id 1,23 g (25,6 milliniól) nátrium-hidridhez (50% olajos szuszpenzió) 40 ml tetrahidrofuránt és 2 ml dimetil-forniamidot, 5 g szekunder amidot (előállítva a 4.3. példa szerint) és 6! ml tetrahidrofurán/dimetil-formamid (95:5) elegyben oldott 1,6 ml mezil-jodidot adunk. A gázképződés megszűnése után a keverést 1 órán át folytatjuk, majd 1 ml metanolt adunk az elegyhez. Az oldószert csökkentett nyomáson lepároljuk, a maradékhoz vizet adunk és a tercier amidot diklór-metánnal vonjuk ki. 4,5 g (87%) tercier amidot kapunk. Olvadáspont = 129-130 °C. 5. példa Etil-4-l6-metil-3-l l/3-metil-butiril/-amino)-metil )-imidazo[ l,2-alpiridin-2-il}-benzoát 5.1. Etil-4-(6-Metil-imidazo[ 1,2-a |piridin-2-il )-benzoát 1 liter etanolhoz 67 g (0,62 mól) 2-amino-5-melil-piridint, 86 g (1,02 mól) nátrium-hidrogén-karbonátot és 143 g (0,527 mól) etií-4-(2-bróni-acetil)-benzoátot adunk. A keveréket 3 órán át visszafolyatás közben forraljuk, 19 órán át állni hagyjuk, a képződött szilárd anyagot szűréssel összegyűjtjük, bö vízzel mossuk és megszorítjuk. Diklór-metán-metanol elegybol átkristályositjuk. Olvadáspont = 228-230 °C. 5.2. Etil-4-l3-(hidroxi-metil)-6-metü-imidazof 1,2-a ] pír idin-2-il]-benzoát 200 ml ecetsavhoz egymás után hozzáadunk 31 g (0,1 mól) benzoátot (az 5.1. példa szerint előállítva) és 81 g (1 mól) 37%-os vizes formaldehidoldatot. Néhány órán át keverjük, majd az eeelsavat lepároljuk. A maradékhoz vizet, majd lúgos pH eléréséig fölös mennyiségű ammonium-hidroxid-oldatot adunk. A szilárd anyagot diklór-metánnal extraháljuk és diklór-metán-éter elegybó! átk ristályositjuk. Olvadáspont = 157-159 "C. 5.3. Etil-4-(6-Metil-3-[ (3-metil-butiril)-aniino-me till-imidazof 1,2-a J pirid in-2—il}-benzoát 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65 G
