196400. lajstromszámú szabadalom • Eljárás 3-(acil-amino-metil)-imidazo [1,2-a] piridin származékok és az ezeket a vegyületeket tartalmazó gyógyszerkészítmények előállítására
11 1961QU 12 20 ml izovaleronitrilt és 5 g (0,016 mól) alkoholt, (előállítva az 5.2. példa szerint.) elegyítünk, majd cseppenként 4 ml tömény kénsavat adunk hozzá és a reakciókeveréket 100 °C-on addig melegítjük, amíg két fázis képződik. Az alsó fázist 100 g jéggel kezeljük, vízzel higiljuk, vagy lúgos pll-ig ammóniaoldatot adunk hozzá. Az amidot díklór-metánnal extraháljuk és kromatográfiéval tisztítjuk. Fehér szilárd anyagot kapunk. Kitermelés: 4,6 g. Olvadáspont = 230-231 °C. 6'. példa N-{[6-metil-2-4-(piperidin-l-il)-fenilJ-imidazol l,2-aJpiridin-3-ilJ-metil}-N,3-dimetil-butánamid 6.1. 6-Metil-(4-nitro-fenil)-imidazo[ 1,2- -ajpiridin 200 nd 95%-os etanolban 59,5 g (0,2 mól) l-bróm-2-(4-nitro-fenil)-2-etanont, 21,6 g (0,2 mól) 2-amino-5-metil-piridint és 34 g nátrium-hidrogén-karbonátot reagáltatunk. Az elegyet 3 óráig visszafolyatás és keverés közben forraljuk, majd a reakcióelegyet lehűtjük és az etanolt csökkentett nyomáson lepároljuk. A maradékot 70 °C-on 3-órán áL 700 ml vízzel keverjük, az oldhatatlan anyagot leszűrjük, 50 ml etanollal, majd éterrel mossuk és megszáritjuk. 43,6 g imidazo-piridint kapunk. Olvadáspont = 237-239 °C. 6.2. 6-Metil-2-(4-nitro-fenil)-3-hidroxi-metil-imidazol l,2-a]piridin 700 ml jégecethez 50 g (0,2 mól) imidazo-piridint (a 6.1. példa szerint előállítva) és 140 ml 37%-os vizes formaldehidoldatot adunk, és az oldatot 3 órán át 60 °C-on melegítjük. Utána az oldószert csökkentett nyomáson lepároljuk, a maradékhoz vizet adunk, pH > 8-ig ammóniaoldatot adunk hozzá, majd vízzel és diklór-metánnal összerázzuk. Az oldhatatlan anyagot szűréssel elválasztjuk és é Le frei mossuk. Metanol és etanol eiegyébói átkristályositjuk. 36 g (64%) terméket kapunk. Olvadáspont = 237-238 °C. 6.3 N-{l6-metil-2-(4-nitro-fenii)-imidazo-1 l, 2-aJ pír id i n—3—il J—me til}—3—met il-b utánam id 2 g alkoholt (7,6 millimól) (előállítva a 6.2. példa szerint) tartalmazó 20 ml izovaleronitrilhez cseppenként, keverés közben 0,8 ml tömény kénsavoldatot adunk. Utána a szuszpenziót két fázis kialakulásáig melegítjük. A folyékony felulúszót eltávolítjuk, a visszamaradó részt hidrolizáljuk, majd pH > 8-ig feleslegben ammóniaoldatot adunk hozza. Az oldhatatlan anyagot diklór-metánnal extraháljuk. Szárítás, szűrés és az oldószer lepárlása után 9,10 g (88%) szekunder amidot kapunk. Olvadáspont = 221-222 °C. 6.4 N-(l6-Metil-2-(4-nitro-fenil)-imidazol l,2-a|piridin-3-il|-ineLíl}-N,3-dimetil-butánamid 1,83 g (0,076 mól) nátriuni-hidrid (50%-os, olajban) és 50 ml tetrahidrofuran-diinetil-formaniid (95:5) szuszpenziójához 7 g (0,019 mól) amidot (előállítva a 6.3. példa szerint) tartalmazó 85 ml lelrahidrofurán-dimetil-formamid (95:5) elegyet és 2,4 ml melil-jodidot adunk. A szuszpenziót a gázfejlödés megszűnése után 1 órán át keverjük. A náL- rium-hidrid-feieslegel metanollal elbontjuk, majd az oldószereket csökkentett nyomáson lepároljuk. A maradékhoz vizet és diklór-metánt adunk. A szerves fázist dekantáljuk, nátrium-szulfát feleLL szárítjuk, szűrjük és az oldószert lepároljuk. A kapott szilárd anyagot oszlopkromatográfiával, majd etil-acetát-cilohexán elegyből való átkristályositéssal tisztítjuk. 4,7 g (65%) terméket kapunk. Olvadáspont = 157-159 °C. 6.5 N-{[6-metiI-2-(4-amino-fenil)-imidazo[ l,2-alpiridin-3-il]-meül}-N,3-dimetil-butánamid 100 ml abszolút etanolban 3,5 g (14,4 m llimól) amidot (előállítva a 6.4. példa szerint) 3,42 g vasporral és 6 g ecetsavval reagaitatunk. A szuszpenziót visszafolyatás közben 4,5 óráig forraljuk, majd lehűtjük. Az etanolt és az ecetsaval. lepároljuk csökkentett nyomáson, a maradékhoz 350 ml vizet adunk és terméket diklór-metánnal extraháljuk. Kromatográfiával való tisztítás után 4,4 g (87%) terméket kapunk. Olvadáspont = 178-179 °C. 6.6 N-{[6-Metil-2-(4-piperidin-l-il)-fenill-imidazo| l,2-a]piridin-3-ill-metil}-N,3- -dimetil-butánamid 250 ml-es lombikba egymás után bemérünk 1,7 g (4,85 millimól) amidot (előállítva a 5.5. példa szerint), 120 ml vízmentes toluolL, 9,56 g (2,43 millimól) 1,5-dibróm-pentánt és 0,75 g (5,8 millimól) etil-diizopropil-amint. A keveréket 13 órán át visszafolyatás közben forraljuk, majd csökkentett nyomáson bepároljuk. Az olajos maradékot közvetlenül kromalográfiával tisztítjuk. Sárgás olajat, kapunk, melyből izopropil-alkohol és éter keverékével 0,71 g hidroklor dot állítunk elő. Olvadáspont = 116-118 °C. 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65 7
