196400. lajstromszámú szabadalom • Eljárás 3-(acil-amino-metil)-imidazo [1,2-a] piridin származékok és az ezeket a vegyületeket tartalmazó gyógyszerkészítmények előállítására
I 196400 8 1.2. 2—{4—MeLil—fenil)—6— (trifluot—motil)—3— -(hid roxi-metil)-imidazol 1,2-aJpiridin 160 ml ecetsavat, 13,8 g (46,3 miilimól) l.l. példa szerint előállított imidazo-piridint 32 nil 37%-os vizes formaldehidoldatban oldunk. Az oldatot 3 óráig 60 "C-on tartjuk, majd az oldószert csökkentett nyomáson lepároljuk. A lepárlási maradékhoz 70 ml vizet, 21 ml náLronlúgoldatot ős 200 ml diklór-metánt adunk. A kétfázisú keveréket 1 órán át keverjük, majd az oldhatatlan anyagot leszűrjük, acetonnal, majd éterrel mossuk és megszáritjuk. 6,17 g várt alkoholt kapunk (44%). Olvadáspont = 216-218 °C. 1.3. N-{[2-(4-metil-fenil)-6-(Lrifluor-metil)-imidazo[ l,2-aJpiridin-3-ilj-metil}-3- metil-butánamid 250 níl-es lombikba bemérünk 6,1 g (0,02 mól) alkoholt (előállítva a fenti 1.2. példa szerint) és 40 ml izovaleronitrilt. A szuszpenziót 100 °C-ig melegítjük és cseppenként hozzáadunk 5,7 ml tömény kénsavat. Minden reagens oldatba megy, majd csapadék válik ki. A keverékhez ezután jeget adunk és vízzel higitjuk, ammóniaoldattal kezeljük pH > 8 eléréséig és az amidot diklór-meténnal extraháljuk. 5,9 g (80%) terméket kapunk. Olvadáspont = 212-213 °C. 1.4. N-{12-(4-metil-fenil)-6-( trifluor-me- Lil)-imidazol 1.2-a]piridin-3-ilj-metilJ-N,3- -dimeLil-butánamid 1,23 g (25,6 miilimól) nátrium-hidridet (50%-os olajos diszperzió) 40 ml tetrahidrofuránban szuszpendálunk és 2 ml dimetil-formamidot adunk hozzá. A keverékhez 60 ml tetrahidrofuránt és 5 g 1.3. példa szerint előállított 5 g amidol tartalmazó 3 ml dimetil-formamidot, valamint 1,6 ml metil-jodidot adunk. A keveréket a gázképződés megszűnéséig 1 órán át keverjük, és csökkentett nyomáson bepároljuk. A lepárlási maradékhoz vizet adunk és a tercier amidot diklór-metánnal vonjuk ki. Szárítás után 5 g (96%) amidot kapunk. Olvadáspont = 196-197 °C. 2. példa N-|l 2-(4-inetil-fenil)-6-nitro-imidazol 1,2- -alpiridin-3-il]-metil)-3-metil-butánamid 2.1. 2-14-Metil-fenil)-6-nitro-imidazoI 1,2- -alpiridin 900 ml n-propanolt 81 g (0,38 mól) 1- -brom-2-( l-raetil-fenil)-2-etanonnal és 53 g (0,38 mól) 2-amino-5-nitro-piridinnel reagál-tafunk. Az oldatot visszafolyatós közben forraljuk, miközben a reakció lefolyását vékon.vrétegkromatográfiával követjük. A gázképződés megszűnése után az elegyet szárazra pároljuk. A maradékhoz vizet adunk és pH > 8 eléréséig ammóniaoldattal kezeljük. Az oldhatatlan anyagot leszűrjük, megszáritjuk és diklór-metánnal kezeljük. Az oldhatatlan részt etil-acetálból átkristályosítva az első sarzsot kapjuk. Ezután az anyalűgot a dikl ér-metánban oldódó anyaggal egyesil.ve a termék második sarzsját állítjuk elő. A két sarzsot külőn-külón kromatográfia segítségével. Összesen 22 g (23%) sárga szilárd anyagéit kapunk. Olvadáspont = 205-206 °C. 2.2 2-(4-Metil-fenil)-6-nitro-3-(hidroxi-metiD-imidazol 1,2-aJpiridin 200 ml ecetsavhoz egymás után 14 g (0,056 mól) imidazo-piridint (előállítva a 2.1. példa szerint) és 45 ml 37%-os vizes formaldehidoldatot adunk. Az oldatot 60 °C-on 4 órán át melegítjük. A reakció lezajlása után az oldószert csökkentett nyomóson lepároljuk, és a maradékot 76 ml vizzel, 25 ml nátronlúgoldattal és 310 ml diklór-metánnal kezeljük. E kétfázisú keveréket 1/2 óráig keverjük, majd fölös ammóniaoldattal kezeljük és még 1/2 óráig keverjük. Az oldhatatlan anyagot szűréssel összegyűjtjük, és vízzel, majd etil-acetáttal és éterrel mossuk. 11,5 g (73%) alkoholt kapunk. Olvadáspont = 236-238 °C. 2.3. N— {.I 2-(4-Metil-fenil)-6-nitro-imidazoj l,2-aJpiridin-3-ilJ-metil)-3-metil-butánamid 100 ml-es lombikba bemérünk 6,88 g (24,2 miilimól) alkoholt (előállítva a 2.2 példa szerint) és 40 ml izovaleronitrilt, és az oldatot 100 °C-ra melegítjük. A kapott szuszpenzióhoz cseppenként 6,7 ml kénsavat adunk és addig keverjük, amíg két fázis képződik. A felső fázist eltávolítjuk és a maradékot jéggel kezeljük, majd vizzel hígítjuk és pH > 8- -'g tömény ammóniaoldatot adunk hozzá. Az o dhatatlan anyagot leszűrjük, és diklórmetánnai, majd vizzel és acetonnal, végül éterrel mossuk. 6,29 g tiszta terméket kapunk. A diklór-metári részleges lepárlása útján még 2,24 g termékhez jutunk. A két sarzsot egyesítjük és a terméket etil-acetátból átkrislályosiljuk. Olvadáspont = 239-241 °C. 3. példa N- ([2-(4-Me til-fenil )-6-amino-imidazol 1,2- -a]piridin-3-il]-metil}-3-metil-butánamid 5 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65
