196397. lajstromszámú szabadalom • Eljárás ergolin származékok előállítására
5 196397 6 Egyszeri kezelés hatása a patkányok forgási viselkedésére A példa száma Az adagolás mg/kg Forgó patkányok/kezeit patkányok A kontralaterális forgások száma (X) 8 óra alatt Az adagolás módja í. 0.5 17/18 1531 i.p. 7. 0.5 5/8 732 i.p. 8. 0.5 3/4 528 i.p. brómkriptin 1.0 4/8 411 i.p. sóoldat-0/10 5 s.c. A találmány szerint előállított vegyületek antiparkinson szerek. A hatóanyagokat adagolhatjuk bármely ismert adagolási módon hasonló hatású vegyületeknél már ismert adagolási mennyiségben. A hatóanyag menynyisége természetesen függ a kezelt személytől, a betegség súlyosságától, az adagolás módjától és mindezt az orvos határozza meg. A napi adag általában mintegy 0,1- -25 mg és ezt általában napi 1-5 adagra osztjuk el. Az adagolás történhet orálisan és parenlerálisan, előnyösen orálisan. Parkinson-kór esetén a megfelelő adagolási mennyiség orális adagolásnál felnőtteknél 0,5-10 mg, általában napi 2-4 adagra osztva adagolási egységekben, amelyek mintegy-0,15-5 mg hatóanyagot tartalmaznak vagy történhet az adagolás késleltetett hatású készítményekben is. A találmány szerint előállított gyógyászati készítmények az (I) általános képletű ergolin-származékot - a képletben Rs, és Rö jelentése a megadott - tartalmazzák gyógyászatiig elfogadható higitó- és hordozóanyagokkal. Az adagolási módtól függően a készítmények lehetnek például oldatok vagy tabletták. A készítmények a szokásos gyógyászati hordozóanyagokat és segédanyagokat, valamint az (I) általános képletű hatóanyagot - a képletben Ro, és R6 jelentése a megadott - tartalmazzák, és tartalmazhatnak ezenkívül egyéb segédanyagokat. Szilárd készítményekben a szokásos nem-toxikus szilárd hordozóanyagokat alkalmazzuk. Ilyen például a mannit, a laktóz, a keményítő, a magnézium-sztearát, a nátrium-szacharin, a talkura, a cellulóz, a glükóz, a szukróz és a magnézium-karbonát. A folyékony gyógyászati készítményeket előállíthatjuk a hatóanyagnak és adott esetben segédanyagoknak hordozóban, így például vizben, sóoldatban, vizes dextróz-oldatban, glicerinben, etanolban vagy hasonló oldószerben való feloldásával vagy diszpergálásával, amikoris oldatokat, illetve szuszpenziókat kapunk. Találmányunkat a következő példákkal mutatjuk be. 20 1. példa (E)-6-Metil-8ű-[N-(6-klór-3-piridazinil)- 25 -karbamoil-vinilénj-ergolin előállítása 2,7 g (0,011 mól) trietil-foszfono-acetát-nátrium-só és 2,54 g (0,01 mól) 6-metil-8/3- -formiiergolin 200 ml tetrahidrofuránban ké- 30 szített oldatát 3 órán át 0 °C hőmérsékleten keverjük. A kapott oldatot sóoldatba öntjük és a kiváló csapadékot etiiacetáttal extraháljuk. Az oldószert eltávolítjuk és a kapott anyagot acetonból átkristályositjuk. igy 35 2,7 g (E)-6-metii8ű-etoxi-karboniivinilén-ergolínt kapunk, op.: 203-205 °C. 3,2 g igy kapott észtert feloldunk 50 ml etanolban és a kapott oldatot és 0,8 g (0,02 mól) nálrium-hidroxidot 80 °C hőmérsékleten 40 melegítünk 30 percen át. Az igy kapott oldatot 20 ml 0,1 m sósav-oldattal (0,02 mól) megsavanyitjuk, majd jeges vízbe öntjük. A kiváló csapadékot szűrjük, vízzel, majd acetonnal mossuk és szárítjuk, igy 2,4 g IEM6- 45 -metil-8ű-karboxi-vinilén)-ergolint kapunk, op.: 288-290 °C. 2,96 g (0,01 mól) <E)-(6-metil-8ű-karboxi-vinilén)-ergolinnak 20 ml vízmentes acetonitrilben készített szuszpenziójához -20 °C 50 hőmérsékleten hozzácsepegtetjúk 4,3 g (0,015 mól) trifluor-ecetsavanhidridnek 10 ml acetonitrilben készített oldatát keverés közben. A reakcióelegyet 10 percig hagyjuk -20 °C hőmérsékleten, majd hozzáadunk 1,29 g (0,01 55 mól) 3-amino-6-klór-piridazint 20 ml piridinben és a kapott reakcióelegyet -10 °C és 0 °C közötti hőmérsékleten keverjük 15 percig. Az így kapott oldatot etil-aeetátba öntjük és többször 10%-os ammónium-hidroxid- 60 -oldattal extraháljuk. A szerves fázist sóoldattal mossuk, szárítjuk és szárazra pároljuk. A visszamaradó anyagot metanolból kristályosítjuk, így 2,5 g cím szerinti vegyületet kapunk, op,: 273-275 °C. 4
