196393. lajstromszámú szabadalom • Eljárás 4-piperidinil-alkil-csoporttal helyettesített, biciklusosan kondenzált oxazol- és tiazolamin származékok és az ezeket tartalmazó gyógyászati készítmények előállítására
17 196393 18 A köztitermék száma R 0 R’ R” só/bázis o.p. (°C) 61 H CHz 11 6 -OH 2 HBr-62 II CHz 5CH30-701130-bázis olaj 63 H CHz 4CH30-7CH30-2 HBr-61 H CHz 5CH30-60H30-bázis-65 H Czl(4 (1 H 2 HBr-66 H C2H4 5CH30-7 OH3O-2 HBr 260-nál nagyobb 67* 3-CHa CHz H H 2 HBr-68 11 CaHs H H 2 HBr 220.1 * = cisz-izomer Hasonló módon állíthatók elő a következő vegyületek: N-(4-piperidinil-metil)~tiazolo[5,4-b]piridin-2-amin-dihidrobromid (69. köztitermék), N-metil-N-(4-piperidinil-metil)-2-benzotiazol-amin-dihidrobromid (70. köztitermék) és N-(2-fenil-etil)-N-(4-piperidinil-metil)-2- -benzotiazol-amin (71. köztitermék) és 5,6,7-trimetoxi-N-(4-piperidinil-metil)-2- -benzotiazol-amin (72. köztitermék). 15. példa L5 rész 4-(izotiocianáto~metil)-piridin, 9,5 rész 2-amino-fenol és 160 rész acetonitril elegyét szobahőmérsékleten 3 órán ét keverjük, majd a kivált terméket kiszűrjük, diizopropil-éterrel mossuk és acetonitrilból kristályosítjuk. így 8,22 rész mennyiségben a 179,6 °C olv'adéspontú N-(2-hidroxi-fenil)-N’-(4-piridinil-metil)-tiokarbamidot (73. köztitermék) kapjuk. 14 rész N-(2-hidroxi-fenil)-N’-(4-piridiníl-metil)-tiokarbamid, 20 rész higany(II) -oxid, 1 rész kén, 160 rész 2-propanol és 160 rész acetonitril keverékét keverés közben visszafolyató hűtő alkalmazáséval 14 órán át forraljuk, majd diatómaföldön átszűrjük és a szűrletet bepároljuk. Az olajos maradékot acetonitrilból kristályosítjuk. így 6,8 rész (56%) mennyiségben a 147,9 °C olvadáspontú N-(4-piridinil-metil)-2-benzoxazol-amint (74. köztitermék) kapjuk. 4,5 rész N-(4-piridinil-metil)-2-benzoxazol-amin és 120 rész metanol elegyét normál nyomáson és 50 °C körüli hőmérsékleten 2 rész 5% fémtartalmú szénhordozós ródium-katalizátor jelenlétében hidrogénezzük. Miután a számított mennyiségű hidrogéngáz elnyelödöt.l, a katalizátort kiszűrjük és a szűrletet bepároljuk, igv 4,6 rész mennyiségben olajos maradékként N-(4-piperidinil-metil)-2-benzoxazol-amint kapunk (75. köztitermék). 16. példa 13 rész l-(4-fluor-2-hidroxi-fenil)-elanon, 14,9 rész (klór-metil)-benzol, 16,4 rész kálium-karbonát, 0,1 rész kálium-jodid és 120 rész 2-propanon keverékét 1 éjszakán át visszafolyató hűtő alkalmazásával forraljuk ^’ keverés közben, majd a reakcióelegyet bepároljuk és a maradékot vízbe öntjük. A kapott vizes elegyet háromszor triklór-metánnal extraháljuk, majd az egyesített extraktumot szárítjuk, szűrjük és bepároljuk. A maradékot 2-propanol és viz elegyéböl kristályosítjuk. A terméket kiszűrjük, majd szántjuk, így 11 rész (58%) mennyiségben l-[4-fluor-2-(fenil-metoxi)-fenil]-etanont (76. köztitermék) kapunk. 11 rész l-l4-fluor-2-(fenil-metoxi)-fenilj-etanon, 8,48 rész 3-klór-peroxibenzoesav és 260 rész diklór-metán keverékét szobahőmérsékleten 5 napon át keverjük, majd a kivált csapadékot kiszűrjük és a szűrletet te- 40*. . ^ litett tioszulfurát-oldatban 15 percen ét keverjük. Ezt követően a szerves fázist elválasztjuk, majd telitett hidrogén-karbonét-oldatban 15 percen át keverjük. A szerves fá^ zist ismét elválasztjuk, vízzel mossuk, szárítjuk, szűrjük és bepároljuk. A szilárd maradékot 240 rész mel^xnolban keverjük, miközben kis adagokban 5,3 rész nátrium-metilátot adunk hozzá. Az adagolás befejezése után a P-Q reakcióelegyet szobahőmérsékleten 1 órán át keverjük, majd vákuumban 50 °C-on bepároljuk. A maradékot vízben keverjük, majd 3 n sósavoldattal megsavanyitjuk. Ezt követően a vizes eleg.yhez triklór-metánt adunk, ti5 majd a szerves fázist elválasztjuk, kétszer vízzel mossuk, szárítjuk, szűrjük és bepároljuk. így 10 rész (93%) mennyiségben maradékként 4-fluor-2-(feniI-metoxi)-fenolt (77. köztitermék) kapunk. f-Q Keverés közben 2,5 rész 4-fluor-2-(fenil-metoxi)-fenol, 2,3 rész l-bróm-3-klór-propán, 10 rész viz és 0,39 rész tetrabutil-ammónium-hidrogén-szulfát elegyéhez 60 °C-on 10
