196393. lajstromszámú szabadalom • Eljárás 4-piperidinil-alkil-csoporttal helyettesített, biciklusosan kondenzált oxazol- és tiazolamin származékok és az ezeket tartalmazó gyógyászati készítmények előállítására

19

196393

20

keverés közben cseppenként hozzáadjuk 0,7 rész nátrium-hidroxid oldatát (exoterm reakció megy végbe, a hőmérséklet. 70 °C-ra emelkedik). Az igy kapott reakcióelegyet ezen a hőmérsékleten 2 órán át keverjük, majd lehűljük és kétszer inetil-benzollal extraháljuk. Az egyesiteLt extraktumot szárítjuk, szűrjük és bepároljuk. így 3,4 rész (100%) mennyiségben maradékként l-(3-klór-propoxi)-1-fluor-2-(fenii-metoxi)-benzolt (78. köztitermék) kapunk.

17. példa

Keverés közben 0 °C-on 32,8 rész 3,4- -dihidro-(2H)-l-benzopirán-2-metanol 70 rész piridin és 117 rész benzol elegyével készült oldatához cseppenként hozzáadjuk 41,9 rész 4-metil-benzol-szulfonil-klorid 63 rész benzollal készült oldatát. Az adagolás befejezése után a keverést 25 órán át folytatjuk, majd a reakcióelegyet egymás után 10%-os sósavoldattal, vízzel és 10%-os nátrium-karbonát-oldattal mossuk. A szerves fázist szárítjuk, szűrjük és bepároljuk. A maradékot szilikagélen oszlopkromatográfiásan tisztítjuk, eluálószerként triklór-metánt használva. A tiszta frakciókat összegyűjtjük, majd az eluálószert elpárologtatjuk, igy 28,3 rész mennyiségben szilárd maradékként az 59,4 °C olvadáspontú

3,4-dihidro-(2H)-l-benzopirán-2-metanol-(4- -motil-benzol-szulfonát)-ot (észter, 79. köztitermék) kapjuk.

Hasonló módon állíthatók elő a következő vegyületek:

( —)—3,4—dihidro— (2H )-l-benzopirán-2-metanol-(4-metil-benzol-szulfonát) (80. köztitermék) és

( + )-3,4-dihidro-(2H)-l-benzopirán-2-metanol-(4-metil-benzol-szulfonát) (81. köztitermék).

B) A végtermékek előállítása

18. példa

3,8 rész 2-(bróm-metil)-2,3-dihidro-l,4- -benzodioxin, 6,3 rész N-(4-piperidinil-metil)-2-benzotiazol-amin-dihidrobromid, 10 rész nátrium-karbonát, 0,1 rész nátrium-jodid és 68 rész N,N-dimetil-formamid elegyét 70 °C-on 48 órán át keverjük, majd vízbe öntjük és a kapott vizes elegyet 4-metil-2-pentanonnal extraháljuk. Az extraktumot szárítjuk, szűrjük és bepároljuk. Az olajos maradékot aeelonitrilböl kristályosítva 2,8 rész menynyiségben a 139,9 °C olvadáspontú N—{L1 — -(2,3-dihidro-l,4-benzodioxin-2-il-metil)-4-pipcridinil]-metil)-2-benzotiazol-amint (1. vegyület) kapjuk.

Hasonló módon állíthatók elő a következő vegyületek is:

4-(2-benzotiazolil-amino-metil)- l-(2-fenoxi-etil)-4-piperidinol-dihidrok lórid, olvadáspontja 209,3 °C (2. vegyület);

N-l 1-(2-fenoxi-etil )-4-piper id inil-melilj-2-benzotiazol-amin, olvadáspontja 116,1 °C (3. vegyület);

N-[ l-{3-fenoxi-propil)-4-piperidinil-metilJ-2-benzotiazol-amin, olvadáspontja

113.7 °C (4. vegyület) és

4-(2-benzotiazolil-amino-metil)-l-( 2,3-dihidro-1,4-benzodioxin-2-il-melil)-4-piperidínol, olvadáspontja 17C,2 °C (5. vegyület).

19. példa

2,7 rész (R)-(-)-2,3-dihidro-l,4-benzodioxin-2-metanol-(4-metil-benzol-szulfonát), 3,2 rész N-(4-piperidinil-metil)-2-benzotiazol-amin-dihidrobromid-hemihidráL, 2,5 rész nátrium-karbonát és 76,5 rész N,N-dimetil-formamid keverékét 70 °C-on éjszakán át keverjük, majd lehűtjük és vizbe öntjük. A vizes elegyet háromszor 4-metil-2-pentanonnal extraháljuk, majd az egyesített extraktumot szárítjuk, szűrjük és bepároljuk. A maradékot .Li Chroprep LP 18' márkanevű tölteten fordított fázisú, nagynyomású folyadékkromatografálásnak vetjük alá, eluálószerként triklór-metán, hexán és metanol 10:10:1 térfogatarányú elegyét használva. A tiszta frakciókat összegyűjtjük, majd az eluálószert elpárologtatjuk. A maradékot aeelonitrilböl kristályosítjuk. A terméket kiszűrjük, majd szárítjuk, igy 1,3 rész (38,6%) mennyiségben a 133,3 °C olvadáspontú (S)-(-)-N-([l-(2,3- -dihidro-l,4-benzodioxin-2-il-metil)-4-piperidinil]-metilj-2-benzotiazol-amint kapjuk. Fajlagos forgatóképessége (<x)589 = -15,8698°

(c = 0,5%, triklór-metán) (6. vegyület).

Hasonló módon állíthatók elő a következő vegyületek:

(R)-( + )-N-{[l-(2,3-dihidro-l,4-benzodioxin-2-il-metil)-4-piperidinil]-metil-2-benzotiazol-amin (7. vegyület), o.p. 133,1 °C, (oC)h,9 = +16,6497° (c = 0,5%, triklór-metán);

N-([ l-(2,3-dihidro-l,4-benzodioxin-2-il-melil)-4-piperidinil]-metil}-Liazolo[5,4-b Ipiridin-2-amin (8. vegyület), o.p. 158,4 °C;

(+)-N-{[l-(3,4-dihidro-2H-l-benzopirán-2-il-metil)-4-piperidinil|-metil)-2-benzotiazol-amin (9. vegyület), o.p. 144,3 °C, (cOms =

= +68,93° (c = 1%, metanol);

( +)-(R)—N— [11-( 2,3-dihidro-1,4-benzodioxin-2-il-metil)-4-piperidinil)-metil)-N-metil-2-benzotiazol-amin (10. vegyület), o.p.

111.7 °C, (cOo = +17,07° (c = 0,5%, triklór-metán);

(-)-(S)—N—{[ 1— (2,3-dihidro-1,4- benzodioxin-2-il-metil)-4-piperidinilJ-metil}-N-metil-2-benzotiazol-amin (11. vegyület), o.p.

103,5 “C, (oC)d = -15,81° (c = 0,5%, triklór-metán);

{ + )-(R)-N-{[ l-( 2,3-dihidro-1,4-benzodi- Dxin-2-il- metil)-4-piperidinil]-metil}-tiazo-5

10

15

20

25

30

35

40

45

50

55

60

65

11