196391. lajstromszámú szabadalom • Eljárás 2-pirimidinil-1-piperazin származékok és ezeket tartalmazó gyógyszerkészítmények előállítására
7 196391 8 A kiindulási anyagként alkalmazott (II) általános képletű piperazin-származékok csak részben ismertek és előnyösen előállíthatok az ismert eljárásokkal, például az A-l reakcióvázlattal ábrázolható eljárással, amelyben egy (X) általános képletű pirimidin-származékot, a képletben R1 jelentése a fenti, R7 jelentése halogén-, előnyösen klór-, bróm- vagy fluoratom, különösen klórvagy fluoratom, egy ismert (XI) általános képletű piperazin-származékkal reagáltatunk, a képletben R8 jelentése hidrogénatom, formil-, alkanoil—, előnyösen acetil-, propionil-, izopropionil-, butiril- vagy benzoilcsoport, alkoxikarbonil-, előnyösen metoxikarbonil-, etoxikarbonil-, propoxikarbonilvagy fenoxikarbonilcsoport, különösen metoxikarbonil- vagy etoxikarbonilcsoport, vagy más alkalmas, hidrolízissel lehasítható védőcsoport, megfelelő oldószer, így alkohol, előnyösen etanol, propanol vagy butanol; szénhidrogén, előnyösen benzol, toluol vagy xilol; karbonsavamid, előnyösen dimetilformamid, N-metilpirrolidon, dimetilszulfoxid vagy éter, előnyösen dioxán vagy tetrahidrofurán jelenlétében az irodalomban ismert módon (K. L. Howard et al.: J. Org. Chem. 18, 1484 /1953/). Az eljárás közben 50-150 °C közötti előnyösen 70-120 °C közötti hőmérsékleten dolgozunk savmegkötőszer, például alkálikarbonát, így káliumkarbonát vagy szerves tercier bázis, így trietilamin vagy piridin jelenlétében. Előállíthatók továbbá az A-2 reakcióvázlattal ábrázolt eljárással is, melynek során egy (XIII) általános képletű vegyületet, a képletben R1 jelentése a fenti, y£> jelentése klorid-, bromid-, szulfát-, hidrogénszulfát-, perklorátion, előnyösen perklorátion, egy (XIV) általános képletű piperazin-származékkal reagáltatunk, a képletben Rs jelentése a fenti, előnyösen metoxikarbonil- vagy etoxikarbonilcsoport, az irodalomban ismert módon (R. M. Wagner és C. Jutz: Chem. Bér. 104, 2975 /1971/ és G. M. Coppola et ah: J. Heterocych Chem. 11, 51 /1974/) megfelelő oldószer, így alkohol, előnyösen metanol, etanol, propanol, izopropanol vagy butanol, vagy alkohol/víz elegy jelenlétében a mindenkori oldószer forráspontján, és a reakcióelegyet a szokásos módon feldolgozzuk. Az R8 csoport ezt követő hidrolitikus lehasitása a (II) általános képletű vegyülethez vezet. A (X) és (XI) általános képletű vegyületek ismertek vagy ismert eljárásokkal előállíthatok. A (XIII) és (XIV) általános képletű vegyületek szintén ismertek vagy ismert eljárásokkal előállíthatók (J. Org. Chem. 13, 144 /1948/). Az R8 helyén nem hidrogénatomot tartalmazó (II) általános képletű vegyületekkel adott esetben elvégzett védöcsoport-Iehasítást előnyösen hidrolízissel végezzük vizes oldószer, például víz, metanol/viz, etanol/viz, izopropanol/viz vagy dioxán/viz elegy jelenlétében sav, így sósav, kénsav jelenlétében vagy előnyösen alkálibázis, így litiumhidroxid, nátriumhidroxid vagy káliumhidroxid jelenlétében 20-100 °C közötti hőmérsékleten, előnyösen a reakcióelegy forráspontján. A reakcióidő 1-24 óra, előnyösen 3-12 óra. A (III) általános képletű kiindulási anyagok ismert módon (H. B. Donahoe et ah: J. Org. Chem. 22, 68 /1957/) előállíthatók az A-3 reakcióvázlattal ábrázolt eljárással, melynek során egy (VII) általános képletű vegyületet, a képletben R2, R3, X, Y és M jelentése a fenti, egy (XV) általános képletű vegyülettel reagáltatunk, a képletben Z jelentése a fenti, előnyösen klór- vagy Lrómatom, különösen brómatom, A jelentése a fenti, előnyösen etilén-, n-propilén-, n-butilén-, 2-hidroxi-n-propilén- vagy 2-metil-n-propiléncsoport, R9 jelentése halogén-, előnyösen klórvagy brómatom, különösen brómatom, a fenti irodalomban megadott reakciókörülmények között. Abban az esetten, ha A-Z a (b) képletű csopoi'tot jelenti es A n-propilén-csoport, a (VII) általános kcpletü vegyületet epíklórhidrinnel reagáltatjuk. A kiindulási anyagokat egy megfelelő szerves oldószerben 0-150 °C közötti, előnyösen 40-120 °C közötti, hőmérsékleten savmegkötöszer jelenlétében reagáltatjuk. Szerves oldószerként előnyösen használható az acetonitril, n-butanol, benzol, toluol, xilol, klórbenzol, dioxán, tetrahidrofurán, különösen a dimetilformamid vagy dimetilszulfoxid. Előnyös savmegkötőszerek a káliumkarbonát vagy nátriumhidrid, azonban felhasználhatók más szervetlen vagy szerves tercier bázisok is, így nátrium- vagy káliumhidroxid, karbonátok, nátrium- vagy káliumhidrogénkarbonét vagy tercier aminok, így piridin, kinolin vagy izokinolin. A köztitermékként keletkező, M helyén nátrium-, kálium- vagy lítiumatomot tartalmazó (VII) általános képletű sók izolálhatok, vagy előnyösen izolálás nélkül közvetlenül tovább alakíthatók. A (VII) általános képletű kiindulási anyagot számos irodalmi forrás ismerteti (például H. Hettler: Advances in Heterocyclic Chemistry 15, 234 ff /1973/). Az alkalmazott (XV) általános képletű vegyúletek szintén ismertek az irodalomból. b) eljárás 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65 5
