196391. lajstromszámú szabadalom • Eljárás 2-pirimidinil-1-piperazin származékok és ezeket tartalmazó gyógyszerkészítmények előállítására
9 196391 10 A (IV) általános képletü vegyületek és az (V) általános képletü vegyületek reakciója a B reakcióvázlattal szemléltethető. Az eljárás sorén előnyösen magasabb hőmérsékleten dolgozunk inert szerves oldószer jelenlétében, vagy oldószer nélkül a reakciókomponensek olvadékéban a reakcióviz egyidejű ledesztillálása mellett. Az eljárás hőmérséklete 100-250 °C, különösen 115- 170 °C. Előnyösen inert gáz alatt dolgozunk. Oldószerként alkalmazható például a tetralin, diklórbenzol, xilol, N-metilpirrolidon, piridin, dietilénglikol-dimetiléter, előnyösen a piridin. A reakció ideje 1-16 óra, előnyösen 2-6 óra. Az eljárás foganatosításához 1 mól (IV) általános képletü vegyületet legalább 1 mól (V) általános képletü vegyülettel reagáltatunk. A feldolgozást az a) eljárás ismertetése során leírt módon végezzük. A kiindulási anyagként használt (IV) általános képletü w-aminoalkil-piperazin ismert módszerekkel, például a B-l reakcióvázlaton ábrázolt eljárással állíthatók elő. Az eljárás sorén a (II) általános képletü vegyületet egy ismert (XVI) általános képletü halogén-alkilnitrillel alkilezzük, a képletben n az alkilénlánc metiléncsoportjainak szómét jelöli, A jelentése a -CHz-CH(OH)-CHz- kivételével a fenti, és a kapott (XVII) általános képletü ciánvegyületet a (IV) általános képletü szubsztituált piperazinná redukáljuk. A redukciót előnyösen dietiléterben, dioxánban vagy tetrahidrofuránban végezzük fémorganikus vegyületekkel, előnyösen litiumalumíniumhidriddel. Előnyösen az alkalmazott oldószer forráspontján dolgozunk. Az alkalmazott eljárást ismerteti például H. Wu et al.: J. Med. Chem. 12, 876 (1969) és H. Wu et al.: J. Med. Chem. 15, 477 (1972). A (IV) általános képletü vegyületek ismert módon, például a B-2 reakcióvázlaton ábrázolt eljárással is előállithatók. Ennek során a (II) általános képletü pirimidinil-piperazin-származékokat egy (Illa) általános képletü vegyülettel, a képletben A jelentése a fenti, előnyösen etilén-, propilén- vagy butiléncsoport, Z jelentése a fenti, előnyösen klór- vagy brómatom, különösen brómatom, az (a) eljárás ismertetése során részletesen leirt módon egy (Ib) általános képletü vegyületté alakítjuk. A (II) általános képletü vegyületek előállítását fent részletesen ismertettük; a (Illa) általános képletü vegyületek ismertek és a kereskedelemben hozzáférhetők; az (1b) általános képletü vegyületek újak és a találmány szerinti eljárással előállítható (I) általános képletü vegyületek szűkebb körét képezik. 6 Az (Ib) általános képletü vegyületeknek az új (IV) általános képletü -aminoalkil-piperazin-szórmazékká történő átalakítása az ismert ftálimid-hasítással történhet, melynek során az (Ib) általános képletü vegyületet ásványi savban, például koncentrált sósavban melegítjük, vagy vizes alkoholban, például vizes metanolban, etanolban, propanolban vagy izopropanolban hidrazinhidráttal melegítjük. A reakcióelegyet a szokásos módon dolgozzuk fel (J. W. Griffin és D. H. Hey: J. Chem. Soc. 3334 /1954/). Az (V) általános képletü kiindulási anyagok, melyek képletében R2, R3, X és Y jelentése a fenti, előnyösen R2 és R3 jelentése azonos vagy különböző, és lehet hidrogén- vagy klóratom; X és Y jelentése azonosan karbonilcsoport, vagy X jelentése karbonilcsoport és Y jelentése -CO-CHz- csoport, az ismert eljárásokkal előállithatók. c) eljárás Az Y helyén -C0-N(R4)- csoportot tartalmazó (I) általános képletü vegyületek előállítását a (VIII) általános képletü vegyületek és a (IX) általános képletü vegyületek reakciójával végezzük, amely a C reakcióvázlattal szemléltethető. Az eljárás során célszerűen oldószer, így például metilénklórid, benzol, toluol, xilol, klórbenzol, dioxán, tetrahidrofurán vagy acetonitril, előnyösen toluol vagy klórbenzol jelenlétében dolgozunk, célszerűen 20-150 °C közötti hőmérsékleten, előnyösen az oldószer 40-130 °C közötti forráspontján. Előnyös megfelelő protonakceptor, így trimetilamin, trietilamin, N,N-dimetilanilin, heterociklusos bázisok, így piridin, pikolin, kollidin, kinolin vagy izokinolin, különösen trietilamin alkalmazása is. Az eljárás foganatosításához 1 mól (VIII) általános képletü vegyületet előnyösen 0,1- -2 mól feleslegben alkalmazott (IX) általános képletü vegyülettel reagáltatunk. A reakcióelegy feldolgozását célszerűen bepárlással, a koncentrátum alkalmas oldószerben, például metilénkloridban történő felvételével, megfelelő bázissal, például ammónia oldattal végzett lúgosítással és adott esetben Kiesel-gélen, aluminiumoxidon vagy más alkalmas adszorberen végzett kromatográfiával történő tisztítással végezzük. A kiindulási anyagként alkalmazott (VIII) általános képletü vegyületek újak, és előállithatók oly módon, hogy egy (XXII) általános képletü nitrovegyületet, a képletben R2, R3 és X jelentése a fenti, R1 jelentése előnyösen hidrogénatom, A jelentése előnyösen etilén-, propilénvagy butiléncsoport, megfelelő redukálószerrel egy (VIII) általános képletü aminovegy ületté (R4 = H) redukálunk. 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65
